二甲双胍的药理作用研究进展

摘要：葛根具有较好的抗糖尿病作用，二甲双胍为葛根中提取的胍合成衍生物，可在临床上作为降糖药物，当前已经发展成为对2型糖尿病患者进行治疗的主要药物之一。在二甲双胍用药人数持续增加的背景之下，其还可在免疫调节、多囊卵巢综合征治疗等多方面进行应用。从整体上来看，二甲双胍的降糖作用以及降糖之外的作用，正逐渐被重视，相关研究也不断深入。为了促使二甲双胍的应用效果及应用价值得到进一步提升，本文对二甲双胍的药理作用研究进展进行综述，以供参考。

关键词：二甲双胍；降糖作用；降糖外作用

二甲双胍为一种口服降糖药物，于上世纪50年代问世，当前在我国已经具有20年左右的应用历史。从目前的情况来看，二甲双胍为对2型糖尿病患者进行治疗的首选药物之一，同时也是糖尿病指南以及相关共识声明进行推荐的2型糖尿病主要治疗药物之一，其有利于降低胰岛素抵抗、降低血浆胰岛素水平、降低总胆固醇等，并能够对各项糖尿病并发症起到较好的预防作用，使前期糖尿病得到有效逆转，同时还具有不良反应发生率低、价格低廉等多种优势，所以已经成为临床上较为常用的一种药物[1]。并且根据相关研究显示，除降糖以外，二甲双胍还具有多项降糖外作用[2]，下文中将对二甲双胍的药理作用研究进展进行综述。

一、降糖作用

在通常情况下，患者采用口服的方式应用二甲双胍进行治疗，在机体肾脏之中，二甲双胍能够以原形的形态由尿液中被清除，且主要作用于肝脏。患者用药之后，药物能够通过肠道被吸收，并进入到血液循环之中，因为相对于全身循环来说，门静脉循环之中的药物水平更高，所以肝脏可以接触到比其他各器官水平更高的药物。当前临床上，主要将二甲双胍作为降糖药物，其降糖原理为：（1）促使胰岛素敏感性提高；（2）降低肝糖输出；（3）将胰高血糖素样肽1激活，以加速分泌葡萄糖依赖性胰岛素，并促使血糖水平得到改善；（4）对肠道微生物进行调节，以促使降糖作用得到提升[3]。根据相关研究显示，二甲双胍可以对肠道微生物的组成起到调节作用[4]，其能够促使机体小肠上段部分产生数量庞大的乳酸菌，也就能够强化该部位黏膜上钠-葡萄糖共运转载体1的表达，进而可以加强小肠吸收葡萄糖的能力，并促使胰高血糖素样肽1的释放，也就能够促使肝脏葡萄糖的合成情况得到调节，并使机体血糖水平整体处于稳定状态。在相关的双盲研究之中，将2型糖尿病患者分为二甲双胍组合和安慰剂组，其中二甲双胍组患者的肠道微生物群能够得到显著改善，同时还可针对两类蛋白编码基因起到影响作用，所以可以认为，二甲双胍对肠道菌群的改善能够提高二甲双胍对于糖尿病的治疗效果[5]。

当前，二甲双胍已经通过自身良好的控糖效果和较高的安全性，在临床上得到广泛应用，但是从整体上来看，2型糖尿病患者群体对于二甲双胍治疗的接受程度并不高，约有30%的患者不能按照相关要求正确服药，且与磺脲类药物以及二肽基肽酶4抑制剂类药物相对比，二甲双胍的用药依从性处于最低的状态。推测认为，患者对于部分药物不具有良好的用药依从性，原因可能在于由药物引起的不良反应。在通常情况下，二甲双胍导致的不良反应主要针对胃肠道[6]，在用药治疗过程中，患者的胃肠道反应可逐渐消失，或是自身的耐受程度逐渐提升。并且，虽然二甲双胍不能有效的被肝脏代谢，同时不能与蛋白质相结合，且不存在肝肾毒性，但是在患者肝肾功能受损的状态下，可能存在乳酸酸中毒的情况[7]。

根据以上，二甲双胍不适合在中度或是重度的慢性肝肾疾病患者中进行应用，并且乳酸代谢也与二甲双胍之间存在多方面的联系，包括干扰线粒体电子传递链复合体功能、借助糖异生作用对乳酸转化进行抑制等[8]。但是根据相关研究显示，既往所认识到的二者之间的中毒关联性存在被夸大的现象，二甲双胍在实际使用中的有效性和安全性均较为良好[9]，只要能够合理调整剂量，在中度、重度的慢性肾脏疾病患者中，可以应用二甲双胍进行治疗[10]。

二、降糖外作用

（一）抗肿瘤作用

1.乳腺癌

线粒体能够为细胞提供能量，同时也可在细胞凋亡及自噬的过程中起到促进作用，根据项目研究显示，线粒体代谢能够在一定程度上影响到肿瘤细胞的增殖。对于乳腺癌来说，线粒体的功能损伤情况则能够对其细胞发生、发展起到抑制作用，但是在肿瘤细胞之中，二甲双胍能否针对线粒体复合物1起到抑制作用，需要确认葡萄糖数量是否足够供给细胞进行转换，与线粒体自身能量并无关联。并且，肿瘤细胞的正常生长需要一定的营养物质进行供给，其中的营养物质通常来自于旁分泌，而如果线粒体功能受到损伤发生障碍，或是线粒体自身活动被抑制，肿瘤细胞在生长过程中所需的营养则会被阻断，甚至被终止，自然，其增殖也就能够受到抑制。所以，通过对线粒体活动进行抑制，使线粒体功能出现一定的障碍，二甲双胍便能够对乳腺癌细胞起到抑制生长的作用[11]。

2.子宫内膜癌

对于蛋白合成以及细胞生长来说，其中的关键激酶在于AMPK下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），根据相关研究显示，有半数以上的恶性肿瘤具有m T O R信号通路受到过度激活的情况，对于子宫内膜癌患者来说，其中的被激活比例在不同肿瘤患者之中为最高。mTOR蛋白的C末端能够引起细胞的凋亡，并且，因为其中存在激酶活性，所以能够接收生长因子、营养成分等诸多信号分子，由此，在细胞的生长以及增殖过程中，二甲双胍能够起到关键的调节作用，并且能够促使子宫内膜增生得到逆转，从而降低子宫内膜癌的发生率[12]。

3.卵巢癌

研究发现二甲双胍诱导能量代谢信号通路AMPK/m TOR激活，会伴随有卵巢癌细胞微血管密度降低及血管内皮因子表达。研究也证实了二甲双胍可以抑制AGEs-RAGE复合体的生成，对肿瘤细胞转移有限制作用，能够抑制卵巢癌血管的生成及转移[13]。

4.肺癌

通过应用二甲双胍，AMPK可以促使信号传导通路受到抑制，也就能够使肺癌细胞停止生长，自然也就能够停止进行增殖，并逐渐发生凋亡。并且，二甲双胍也可以首先将机体胰岛素以及胰岛素样生长因子结合蛋白的水平降低，并以此为基础对肺癌细胞在机体内的生长以及增殖起到抑制作用，降低肺癌的发生率[14]。

（二）抗炎作用

1.抗氧化应激

机体之中出现氧化以及抗氧化之间的失衡状态，即为氧化应激。在高活性分子过量产生的状态之下，机体清除能力不足，也就能够导致氧化系统与抗氧化系统之间出现失衡现象，进而能够导致氧化损伤情况出现。对于机体来说，能够产生不良影响，同时也是导致炎症产生的主要原因之一。通过应用二甲双胍，AMPK激酶活性可以被激活，谷胱甘肽过氧化物酶以及谷胱甘肽还原酶的活性可以升高，同时提升氧化氮、SOD活性，并对ROS的产出起到抑制作用，也就可以对氧化应激情况起到有效的缓解作用。并且根据相关研究显示，二甲双胍在动物实验中，可针对氧化应激标志物的产生起到显著的控制作用，原因可能在于AMPK信号通路受到激活以后，对细胞氧化应急反应进行抑制，并且在此过程中，由自由基导致的血管内皮损伤可以得到有效缓解[15]。

2.促炎因子与抗炎因子

所谓促炎因子，也就是在炎症反应发生过程中起到促进作用的细胞因子，通过应用二甲双胍可以针对AMPK起到激活作用，进而对NF-KB的活化进行抑制，也就能够对炎症因子的释放起到控制作用[16]。与此同时，二甲双胍还能针对抗炎因子起到促进释放的作用。由此可见，二甲双胍不仅可以通过控制血糖、血脂以及体重等对炎症起到抵抗作用，还具有直接抗炎的功能[17]。

3.激活AMPK的途径

二甲双胍能够通过对AMPK进行激活，以对炎症起到抑制作用，也可在血管平滑肌细胞之中，针对P13K/AKT途径进行阻断，以起到对NF-KB进行激活的作用。同时，二甲双胍还可以针对IKB激酶IKK的活性起到抑制作用，使IKB的降解以及磷酸化均得以降低，相关促炎因子的降低也就可以被激活，使血管内皮细胞在对粘附分子进行分泌的过程受到抑制，进而氧自由基合成以及蛋白质释放均能够受到抑制，炎症的出现以及血管内皮的损伤也就均能够受到抑制[18]。

（三）抗衰老

二甲双胍具有抗衰老的作用，并在近几年受到了越来越广泛的关注。对于生物体来说，细胞是其构成的基本单位，同时也是生物体功能以及生物体衰老的主要基本单位，在细胞发生衰老的过程中，细胞的生长能力以及增殖能力均处于不断丧失的状态之中，并且该丧失过程具有不可逆的特点，在此过程中细胞停止复制，同时衰老基因表达更加显著。根据相关研究显示，在二甲双胍应用剂量较小的情况下，其可以起到模仿能量的作用，也就能够对线粒体保护功能进行限制，使慢性炎症受到抑制，由此，相关实验中老鼠的健康情况更加良好，寿命也相对延长[19]。2016年，世界首例二甲双胍抗衰老药物开始进行临床试验。

AMPK在多数细胞之中均有存在，属于一种具有保守性特征的蛋白激酶，在细胞的不同代谢活动之中，其参与性较强，同时可以帮助细胞对于能量的供求平衡进行有效维持。当前世界公认的可以有效延缓衰老的唯一方法，就是降低能量摄入。通过应用二甲双胍，其可以针对AMPK信号通路进行激活，使mTOR以及相关的分子受到抑制，从而对机体的衰老起到延缓作用，并同时实现寿命的延长。当前对于二甲双胍有关于抗衰老的机制进行研究，已经成为了业内热点，其主要作用机制在于对AMPK信号通路进行激活，使微生物代谢受到相应的影响，同时控制介导基因的表达以及降低细胞自噬等，但是当前该机制尚不明确，所以有关其是否能够起到延长寿命作用，这一问题仍然存在争议[20]。

（四）在多囊卵巢综合征中的应用

根据相关统计显示，多囊卵巢综合征能够对13%左右的育龄女性产生不利影响，主要表现为不良妊娠风险上升、子宫内膜异常改变等。对于多囊卵巢综合征患者来说，其自身存在糖耐量异常、高胰岛素血症以及高雄激素血症等情况，表现为慢性无排卵、月经稀发以及肥胖等，而在该类患者较为复杂的发病影响因素中，高雄激素以及高胰岛素抵抗属于其中的主要原因，对患者自身的生殖以及代谢产生严重影响[21]，在多囊卵巢综合征患者分娩之后，其后代出现肥胖、代谢综合征以及畸形的几率也相对较大。当前二甲双胍已经在妊娠糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征孕妇中进行应用，有利于降低各项并发症的发生率，而且长期疗效明确[22]。根据相关研究结果显示，通过应用二甲双胍进行治疗，6-24个月之后，多囊卵巢综合征患者的体重得到改善，月经周期、排卵基本正常，多数指标恢复到较好的状态[23]。

另外，二甲双胍可以借助胎盘进入到脐带血之中，但是尚未出现关于二甲双胍致畸形的报道，研究证实，二甲双胍联合胰岛素可以避免多囊卵巢综合征合并2型糖尿病患者流产、早产、妊娠高血压及其他不良妊娠结局并且不增加新生儿畸形及死亡的发生[24]。

结束语：

二甲双胍属于临床上应用频率较高并且安全、有效的糖尿病治疗药物，通过对其作用机制进行更加深入的研究，可以发现，其不仅能够起到降糖作用，还具有抗肿瘤、抗炎以及抗衰老等作用，对其进行合理应用，能够为人类带来诸多有益影响，所以未来仍然需要开展相关试验，以进一步扩展二甲双胍的临床应用范围，为患者带来福音。

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