摘要：胃癌（gastric cancer，GC）是严重影响人们生活的全球公共性卫生问题。在GC 发病率逐渐增加的情形下，相关的治疗方法、影响因素等被及时提出，这有利于人们对胃癌做出更好的防控。GC 的发病机制复杂，各种因素可能会综合影响GC 的发生和发展。其中一些风险因素难以改变，如年龄、性别、种族/民族和遗传；而其他可控风险因素可能包括幽门螺杆菌感染、不健康的饮食习惯和生活方式、吸烟和饮酒等。在GC 的治疗中，除传统的手术、化疗、放疗等治疗方案外，也涌现出了以EGFR/HER2 和VEGF/VEGFR 为靶点的靶向治疗策略和以免疫检查点抑制剂（ICI）、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等为主的免疫治疗方式。本篇文章旨在对目前的胃癌研究进展进行小结，给人们提供一定的参考和帮助，同时对未来做出展望。

关键词：胃癌；影响因素；治疗；展望

1.介绍

胃癌（gastric cancer，GC）是全球第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因[1]。GC 作为全球性公共卫生问题，人们对其进行了广泛的研究。许多报道表明，GC 在同一肿瘤内和患者之间的形态和分子特征存在很大差异。因此，它被认为是一种高度异质性的疾病[2]。根据GC 的特性，主要以下述两种系统为主。一种是以肿瘤出现的解剖部位为标准，分为贲门和非贲门两种亚型，其中非贲门GC 是最常见的亚型[3,4]。另外一种是Lauren 分类，将GC 分为三类，如弥漫型、肠道型和混合型[5]。

GC 发病率在性别分布上存在显著差异，男性的年龄标准化发病率（ASIR）为15.8/10 万，女性为 7.0/10 万，这表明男性的GC 发病率约为女性的2 倍。 在所有癌症类型中，GC 发病率在男性中排名第四，在女性中排名第七[3]。GC 中ASIR 的地理差异在全球范围 1 到 4 倍 。其中 ASIR 在亚洲最高（14.3/100000），其次是拉丁美洲和加勒比地区、欧洲和大洋洲，在非洲 北美最低 C 病例是在人类发展指数（HDI）较高和非常高的国家诊断的，如东亚和东南亚 美 ，这些国家的ASIR 高于人类发展指数中低的国家[7]。

2.影响因素

2.1 概况

GC 的发病机制复杂，各种因素可能会综合影响GC 的发生和发展。其中一些风险因素难以改变，如年龄、性别、种族/民族和遗传[8-11]。而其他可控风险因素可能包括幽门螺杆菌感染、胃肠道微生物群、肥胖、不健康的饮食习惯和生活方式、吸烟和饮酒以及化学、辐射或病毒暴露[12-15]。另外，一些相对罕见的危险因素也可能参与GC 的发病机制，如胃食管反流病、胃溃疡或之前的胃手术[10]。

2.2 年龄、性别、种族/民族和遗传

研究表明，从 2015 年至 2019 年，1.8%的 GC 病例发生在 34 岁以下的人群中，38.6%发生在 35 至 64 岁的成年人中，59.6%发生在65 岁以上的老年人中，诊断时的中位年龄为 68 岁，这表明患GC 的风险随着年龄的增长而增加[16]。此外，男性患GC 的概率几乎是女性的两倍，这表明GC 发病率存在性别差异[16-17]。这些数据表明性类固醇激素在一定程度上具有保护人们免受GC 的作用[18]。另外，男性感染幽门螺杆菌的风险往往高于女性，这也可能是性别差异所导致的[19-20]。大约10%的GC 病例表现出家族聚集性，这表明GC 家族史可能是一个独立的危险因素[21-22]。其中共有1%-3%的GC 患者可能存在种系突变，但其潜在的分子机制目前还尚不清楚[23]。

2.3 幽门螺杆菌

慢性幽门螺杆菌感染是患GC 的主要原因，它与大约90%的非心脏性GC 病例有关[24-25]。幽门螺杆菌已被世界卫生组织列为I 类致癌物，其在胃黏 的长期 导致了各种胃部疾病的发展，如持续性炎症、慢性胃炎、胃黏膜萎缩等[26-27]。慢性幽门螺杆 上皮细胞的表观遗传和遗传变化，这表明这些细胞的遗传存在不稳定性[27]。因此，根除幽门螺杆菌可显著降低非心脏性GC 的发生率。

2.4 不良饮食习惯和生活方式

不健康的饮食习惯和生活方式因素可能占所有 GC 病例的 33%-50%^[24]∘ 。水果和蔬菜的摄入量较低，盐或腌制食品的摄入量较高，以及吸烟和饮酒是GC 的危险因素[28-30]。例如，每天增加5 克盐摄入量会使GC 的风险增加 12% 。过量摄入盐可能会破坏胃黏膜，增加DNA 合成和细胞增殖，从而促进GC 的发生发展。有趣的是，在过量摄入盐与幽门螺杆菌的协同作用下，GC 发病率也会增加。吸烟也是GC 的重要行为风险因素，据报道，吸烟可能会使男性GC 风险增加约 50% ，女性GC 风险增加20%。吸烟可能导致胃肠道慢性炎症，改变粘膜细胞增殖，促进免疫功能障碍，增加细菌或病毒感染的风险，从而导致胃癌的发生。饮酒也与患GC 的风险呈正相关，即使是在不同地区、性别、种群等情况下，饮酒量增加会促进胃癌的发生。

总的来说，吸烟和饮酒这两个因素独立影响高危人群的 GC 发展，改变这些不健康的选择可能会显著降低GC 的发病率和死亡率。相比之下，增加新鲜水果和蔬菜的摄入可能会抑制GC 的发展并降低其风险。有研究表明，每天增加100 克水果的摄入量与GC 风险降低 5%呈负相关，而每天摄入100 克柑橘类水果可将GC 风险降低 40% 。这表明水果中的一些化学物质可能具有抗氧化作用，预防或减少DNA 氧化，调节细胞增殖和凋亡[41]。新颖的是，用药史也可能会影响GC 的发病机制，使用阿司匹林和其他非甾体抗炎药可能会降低患GC 的风险。

综上，了解与GC 相关的各类因素及潜在机制有利于我们在未来的生活中更好的对GC 进行防控，减轻负担。3.治疗

3.1 手术

在胃癌的治疗中，可将胃癌分为可切除性胃癌和不可切除/转移性胃癌。对于可切除性胃癌，根治性手术是主要治疗方法。目前国内外已经建立了几种辅助治疗方法来降低术后复发风险并提高长期生存率，包括围手术期化疗、辅助化疗和辅助放化疗。它们被列为当前可切除局部GC 的推荐治疗方法指南。围手术期化疗已成为可切除局部胃癌的标准治疗方法，多项临床试验表明，与单独手术相比，围手术期化疗可以改善可切除胃癌患者的预后。MAGIC 试验标志着在可切除性胃癌的围手术期化疗领域取得重大进展。在一项 III 期试验中，通过比较根治性手术与围手术期使用顺铂和氟尿嘧啶化疗药的差异，结果表明围手术期化疗后的5 年总生存率高于单独手术。

与化疗不同，放疗在辅助治疗中对可切除胃癌的作用存在一定的争议。根据III 期INT0116 试验的结果，辅助放化疗（CRT）曾在北美被采用。在这项研究中，556 名可切除的GC 或GEJ 腺癌患者被随机分配到前期手术加CRT 组或手术组。实验组患者接受氟尿嘧啶辅助化疗加4500 cGy 放疗 (5×5) 。总体而言，与单独手术相比，CRT 确实延长了OS。然而，本研究中的大多数患者接受了D0 或D1 淋巴结切除术，只有10%的患者接受了 D2淋巴结切除手术。解剖程度可能会影响纯手术组的结果。辅助放化疗是否搭配手术使用需要结合实际情况进行考量。

3.2 化疗

常见细胞毒性药物，如氟嘧啶、铂、紫杉烷和伊立替康，是晚期癌症的主要治疗药物。通常，氟嘧啶（氟尿嘧啶、卡培他滨和S-1）与顺铂、奥沙利铂等铂类药物联合用作一线疗法。对于不适合强化化疗的患者（年龄较大或表现不佳），改良剂量的双药化疗（全剂量的60%）可以提供更好的耐受性，但不会影响临床结果。紫杉醇、多西他赛和伊立替康通常用于二线化疗。在日本进行的ABSOLUTE III 期临床试验中，每周使用白蛋白结合的紫杉醇在总生存率方面并不亚于每周使用溶剂型紫杉醇。在第三线治疗中，口服细胞毒性药物三氟尿苷替吡拉西（TAS-102）在III 期TAGS 试验中已被证明与安慰剂相比可以提高总体生存率。总的来说，在胃癌的治疗中，具体的用药种类和剂量应根据患者自身情况而定。

3.3 靶向治疗

靶向治疗可以准确识别特异性标志物并攻击癌症细胞，从而减少对正常细胞的损伤。它具有提高疗效、减少不良事件等优点，已成为GC 个体化治疗的热点。靶向治疗主要通过抑制关键信号通路来干扰恶性行为。在GC 中，常见的靶向治疗靶点包括 EGFR/HER2 和 VEGF/VEGFR。

HER2 是GC 治疗史上发现的第一个有意义的靶点。HER 2 是一种缺乏特异性配体的跨膜RTK，其通过与其他HER 家族成员形成异源二聚体来传递细胞增殖信号，导致酪氨酸残基磷酸化并触发下游信号级联，从而调节癌细胞存活、增殖、凋亡、分化、运动、粘附、侵袭和迁移以及肿瘤血管生成。主要抗HER 2 药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼。

EGFR 家族属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族，具有酪氨酸激酶活性和配体结合能力。该家族包括四个成员：EGFR（HER1）、HER2、HER3 和 HER4。在激活后，EGFR 通过信号传导至细胞核并激活下游信号传导途径促进恶性行为。EGFR 的过度表达通常与GC 的高侵袭性和低生存期相关。靶向EGFR的药物可通过阻断相关信号通路来抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移，从而治疗GC。主要的EGFR 靶向治疗药物包括西妥昔单抗、帕尼单抗和GC1118。

血管内皮生长因子（VEGF）通过促进内皮细胞的增殖和增加血管通透性，是诱导肿瘤血管生成最重要的细胞因子之一。VEGF 在 GC 组织中的表 分期和预后相关。VEGF 家族包括VEGF-A/B/C/D/E 和胎盘生长因子， 种RTK，由转导生长因子信号传导的7 个免疫球蛋白同源结构域组成 号通路，其调节包括肿瘤血管生成在内的生物学过程。因此，抗 VEGFR 抗 血管生成，从而减少肿瘤血流和营养供应、增加血管渗透性并促进药物渗透到肿瘤中。常见的药物有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等。

3.4 免疫治疗

由于传统治疗方法对晚期胃癌疗效有限，肿瘤免疫治疗作为一种新的治疗策略受到了广泛关注。晚期胃癌的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（ICI）、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒和非特异性免疫调节剂治疗。

免疫逃避是癌细胞的重要生物学特征，其中免疫检查点途径是主要机制。癌细胞主要通过干扰免疫检查点（包括 PD-1、程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4） 来逃避人类免疫系统的监视和杀伤。目前，常见的临床可用ICI 包括靶向PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的抗体。

免疫细胞疗法是指将体外扩增的免疫效应细胞输回癌症患者体内，直接或间接刺激机体的免疫应答，从而杀死癌细胞，达到治疗癌症的目的。根据其靶向性质，免疫细胞疗法包括两类：靶向疗法，包括CAR-T、T 细胞受体工程化T（TCR-T）和CAR-自然杀伤（CAR-NK）细胞疗法，以及非靶向疗法，包括精氨酸诱导的杀伤细胞（CIK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。

肿瘤疫苗疗法是一种主动免疫疗法，将肿瘤抗原引入患者体内，激活机体免疫系统，增强对肿瘤的免疫应答，耐受性良好，几乎没有剂量相关毒性。对于其它的治疗，其治疗原理也基本一致，都是通过调节机体的免疫力来进行抗肿瘤，抑制肿瘤细胞的生长、增殖、迁移等，同时促进其凋亡。

4.展望

在对胃癌的治疗中，各种治疗方案均具有一定的优劣势，根据每个患者的实际情况和需求对症下药可以达到事半功倍的效果。值得注意的是，因药物引起的肿瘤细胞耐药的情况已经屡见不鲜。虽然通过联合给药、创新给药途径、发明新药等形式可以发挥不错的功效，但也需要对肿瘤细胞的耐药机制进行进一步的研究，目前许多科研人员发现非编码 RNA 与肿瘤细胞耐药存在密切联系。因此，在未来的研究和工作中，可以对非编码RNA 进行深入了解。

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