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摘要：碘普罗胺由德国先灵（Schering）公司研发的一种新型第二代非离子型低渗性X射线造影剂。其制备方法是由德国先灵以美国专利US4364921公开发表，随后多国发表了其各种改进工艺及新方法，都不可避免存在缺陷，对于实现工业化有较大阻力且投资大、环境污染大。本文就碘普罗胺的合成工艺展开进一步研究，希望能为有效完善和优化碘普罗胺合成工艺提供一些建议。

关键词：碘普罗胺；造影剂；新方法；合成工艺

引言：碘普罗胺商品名：Ultravist（优维显），英文名：Iopromide。于1985年正式推向市场[1]，FDA CHEMISTRY REVIEW（S）公开信息显示，该产品的剂型为注射液，规格为240mg/ml、300mg/ml、370mg/ml三种规格。广泛应用于血管内和体腔内。常用于脑血管造影、CT增强扫描、数字减影血管造影、尿路造影及各种体腔造影。本文涉及一种碘普罗胺的制备方法。以3-氨基-5-（2，3-二羟基丙基）氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酸为原料，经酰化、缩合、氯化、缩合、水解及精制工序合成碘普罗胺。本发明的碘普罗胺的制备方法，可以实现绿色生产，无三废排放，特别适合于工业化大生产制备碘普罗胺[2]。

1、碘普罗胺合成工艺实验

1.1实验准备

实验准备期间，需要根据碘普罗胺合成工艺流程与具体实验要求，完成实验过程中所涉及到的相关试剂和仪器设备，做好实验前各项准备工作，更加有利于实验活动顺利开展。实验试剂包括：四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯（反应溶剂）；乙酸酐、4-二甲氨基吡啶、甲氧基乙酰氯、3-（甲基氨基）丙烷-1，2-二醇、氢氧化钠、盐酸（反应试剂）。实验仪器包括：高效液相色谱、气相色谱仪、Agilent 1260-6230 TOF飞行时间质谱仪、红外光谱仪、紫外可见光谱仪、水分测试仪、反应釜、抽滤器、离心机、减压干燥箱、鼓风干燥箱、纳滤设备、循环水真空泵。将结合实验操作要求再确定上述各仪器型号。针对碘普罗胺成品检测：①高效液相色谱法，各项检测参数为：色谱柱（YMC-Pack C8，4.6mm×150mm，5μm）、检测波长（UV242nm）、流速（0.5mL.min-1）、柱温（20℃）、进样量（10µL）、流动相（0.1%三氟乙酸溶液为流动相、乙腈）。②紫外色谱法，各项检测参数为：将碘普罗胺配制成10ug/mL的水溶液，检测波长190nm～400nm。③红外色谱法，各项检测参数为：称取碘普罗胺2mg加入溴化钾200mg研磨均匀压成薄片，检测波长4000cm-1～400cm-1。④水分测定，检测方法：中国药典2020年版四部通则0832第一法1容量测定法。

1.2实验流程

实验具体操作流程如下：① 3-氨基-5-[（2，3-二乙酰氧基丙基）氨基甲酰基]-2，4，6-三碘苯甲酸的制备（碘普罗胺化合物1）；向100L搪瓷反应釜中加入四氢呋喃（10.00kg）、4-二甲氨基吡啶0.10kg和3-氨基-5-（2，3-二羟基丙基）氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酸（起始原料）固体10.00kg，搅拌15～20分钟。加入乙酸酐（5.00kg），控制温度65℃～75℃，保温反应4～5小时。减压除去溶剂，再向反应釜中加入甲苯30.00kg，搅拌析晶2～3小时。离心烘干物料，得固体3-氨基-5-[（2，3-二乙酰氧基丙基）氨基甲酰基]-2，4，6-三碘苯甲酸11.63kg（碘普罗胺化合物1），收率：98.72%。

② 3-[（2，3-二乙酰氧基丙基）酰胺基]-2，4，6-三碘-5-（2-甲氧乙酰氨基）苯甲酸（碘普罗胺化合物2）的制备；将上步3-氨基-5-[（2，3-二乙酰氧基丙基）氨基甲酰基]-2，4，6-三碘苯甲酸固体加入到100L搪玻璃反应釜中，氮气保护下加入乙腈30.00kg，加入甲氧基乙酰氯，反应完成后得3-[（2，3-二乙酰氧基丙基）酰胺基]-2，4，6-三碘-5-（2-甲氧乙酰氨基）苯甲酸（碘普罗胺化合物2）反应液，用于下步工序生产。

③ 3-[[[2，3-双（乙酰氧基）丙基]氨基]羰基]-2，4，6-三碘-5-[（2-甲氧基乙酰基）氨基]-苯甲酰氯的制备（碘普罗胺化合物3）；将氯化亚砜滴加至上步所得3-[（2，3-二乙酰氧基丙基）酰胺基]-2，4，6-三碘-5-（2-甲氧乙酰氨基）苯甲酸反应液中，反应3～4小时。反应结束后，控制温度20℃～30℃，析晶6～12小时。再降至20℃～30℃，析晶2～6小时。离心烘干得3-[[[2，3-双（乙酰氧基）丙基]氨基]羰基]-2，4，6-三碘-5-[（2-甲氧基乙酰基）氨基]-苯甲酰氯13.68kg（碘普罗胺化合物3），收率：97.68%。

④ N'-（2，3-乙酰基氧基）-N-（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘代-5-[（甲氧乙酰基）氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺的制备（碘普罗胺化合物4）；将上步所得3-[[[2，3-双（乙酰氧基）丙基]氨基]羰基]-2，4，6-三碘-5-[（2-甲氧基乙酰基）氨基]-苯甲酰氯（13.68kg）加入到反应釜中，加入乙腈30.00kg，3-（甲基氨基）丙烷-1，2-二醇（甲氨基甘油）4.00kg，反应2～8小时。反应完全后，减压除去溶剂，得N'-（2，3-乙酰基氧基）-N-（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘代-5-[（甲氧乙酰基）氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺反应液（碘普罗胺化合物4），用于下一步工序。

⑤ N，N'-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-5-[（甲氧基乙酰基）氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺的制备（碘普罗胺）；向上步所得N'-（2，3-乙酰基氧基）-N-（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘代-5-[（甲氧乙酰基）氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺（碘普罗胺化合物4）反应液加入饮用水15.00L，搅拌2～3小时，滴加配置好的氢氧化钠溶液，搅拌反应1～8小时。反应完全后，滴加至含有盐酸的反应釜中，抽滤得N，N'-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-5-[（甲氧基乙酰基）氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺反应液，用于下步工序。

⑥ 碘普罗胺的制备；将上步所得N，N'-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-5-[（甲氧基乙酰基）氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺反应液减压蒸至无液滴滴下，加入甲醇30.00kg，搅拌1～2小时，蒸至无液滴滴下。加入甲醇30.00kg，搅拌1～2小时，蒸至无液滴滴下。加入甲醇30.00kg，回流结晶6～12小时。离心烘干，得碘普罗胺（8.67kg），收率86.7%。

核磁、质谱、紫外、红外数据与碘普罗胺结构相符，其分子量为：791.11[3]。

2、碘普罗胺合成工艺实验结果

2.1 酰化与缩合反应

碘普罗胺化合物2合成路线见图1。

在实验过程中使用酰化试剂乙酸酐，与4-二甲氨基吡啶形成N-乙酰基-4-二甲氨基吡啶盐，在酸催化下与醇反应时，有利于向活化的酰基进行亲核进攻，反应完成后生成碘普罗胺化合物1又重新释放出DMAP。甲氧基乙酰氯中的氯原子有吸电子效应，增加了碳的亲电性，使酰氯更容易收到亲核试剂的进攻。甲氧基乙酰氯与碘普罗胺化合物1发生亲核取代反应生成碘普罗胺化合物2。

结合原有研究实验结果，发现反应溶剂影响酰化工序反应速度，溶剂优选四氢呋喃（乙酸为溶剂反应液中原料有剩余，N，N-二甲基乙酰胺为溶剂反应液有杂质副产物产生）；反应温度优选65℃～70℃，当温度降低时，原料及单乙酰化过渡态明显有剩余；65℃～70℃反应已回流，无法继续升高反应液温度。反应时间优选4～5小时，反应4小时原料及单乙酰化过渡态反应完全，延长反应时间至5小时主峰含量无明显差别。

缩合工序反应温度是影响产品质量的最关键的因素之一，反应温度优选70℃～80℃，当温度降低时，原料未反应完全，70℃～80℃反应已回流，无法继续升高反应液温度。反应时间优选3～4小时，反应3小时原料反应完全，反应时间至4小时主峰含量无明显差别；延长反应时间至5小时，单乙酰化杂质有超标风险。

综上所述，该合成工艺最佳参数条件为：酰化工序反应溶剂优选四氢呋喃，反应温度优选65℃～70℃，反应时间优选4～5小时。缩合工序反应温度优选70℃～80℃，反应时间优选3～4小时[4]。

2.2 氯化与缩合反应

碘普罗胺化合物4合成路线见图2。

在实验过程中使用氯化试剂氯化亚砜，与碘普罗胺化合物2发生氯化反应生成碘普罗胺化合物3，在酸条件下碘普罗胺化合物3容易受到亲核试剂3-（甲基氨基）丙烷-1，2-二醇（甲氨基甘油）的进攻，生成碘普罗胺化合物4。

结合原有研究实验结果，发现反应温度影响产品质量的最关键的因素之一，反应温度优选60℃～65℃，当温度降低时，原料有明显剩余；60℃～65℃反应已回流，无法继续升高反应液温度。反应时间优选3～4小时，反应3小时和4小时原料反应完全，延长反应时间至5小时主峰已发生降解。

缩合工序反应溶剂影响碘普罗胺化合物4的质量，溶剂优选乙腈（二氯甲烷和N，N-二甲基乙酰胺为溶剂反应液中有杂质副产物产生）；反应温度优选30℃～40℃，当温度降低时，原料未反应完全，40℃～45℃反应液产物点下方有明显杂质点产生。反应时间优选2～3小时，反应2小时原料反应完全，反应时间至3小时主峰含量无明显差别；延长反应时间至4小时，主峰下方有明显杂质点产生。

综上所述，该合成工艺最佳参数条件为：氯化工序反应温度优选60℃～65℃，反应时间优选3～4小时。缩合工序反应溶剂优选乙腈，反应温度优选30℃～40℃，反应时间优选2～3小时。

2.3 水解反应（碘普罗胺的制备）

在实验过程中使用氢氧化钠水溶液，与碘普罗胺化合物4发生皂化反应生成成品碘普罗胺。

结合原有研究实验结果，反应温度优选20℃～30℃，当温度降低时，原料有明显剩余；30℃～40℃反应液产物点下方有明显杂质点产生。反应2小时和3小时原料反应完全，延长反应时间至6小时主峰含量不变化，虑到生产能耗成本及工艺的可操作性，反应时间优选2～3小时。

水解工序反应温度优选20℃～30℃，反应时间优选2～3小时。

结语：新时期发展背景下，为了进一步迎合人们对于药品高质量生产的发展要求，控制材料资源浪费，需要进一步加强药品生产技术研究。由于非离子X-射线造影剂直接注射入人体血管中，具有用量规格高的特点，因此对其原料药质量具有很高要求[5]。然而，现有碘普罗胺的制备方法产品纯度低，杂质含量高，尤其是关键杂质H和杂质B含量偏大，合成效率低，收率低，无法保证连续生产出质量稳定的产品。本文提供的碘普罗胺制备方法，产品质量稳定，反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保，环境友好且成本低，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值。

参考文献

[1]郭猛，胡明通，王笃政.碘普罗胺的合成新方法[J].广州化工，2020，48（06）：58-59.

[2]程青芳，王启发，王静文.非离子型X-射线造影剂碘普罗胺的合成[J].Chinese Journal of New Drugs，2016，25（13）：1535-1537.

[3]赵文龙.碘普罗胺合成路线图解[J].淮海工学院学报，2013，22（03）：50-52.

[4]赵长阔，马家会，王先恒.碘普罗胺的合成工艺优化研究[J].遵义医学院学报，2017，40（05）：546-548.

[5]王奇，金晓萍，俞永浩.碘普罗胺中间体的合成新方法[J].台州学院学报，2019，41（06）：28-32.

作者简介：姓名：闫雪峰（1984.08--）；性别：男，民族：汉，籍贯：黑龙江省嫩江县，学历：硕士；现有职称：中级工程师；研究方向：药物研发。