关键词：医学检测、分子诊断、基因芯片、液体活检、质谱检测、大数据、数字化转型

摘要：医学检测技术的强劲发展，推动了医学检测向检测医学的发展，大检验、大数据成为医学检验领域的行业共识。本文从分析医学检测领域的新技术发展入手，立足大检验、大数据的客观需求出发，讨论了医学检验和大数据建设的关系及大数据建设重点，并着眼未来发展，进一步提出了医疗机构必须以数据为驱动实现数字化转型。

伴随着基础医学和信息技术的快速发展，跨学科、跨专业的高新技术不断被整合运用到医学检测中，虽然传统的医学检测技术依然在医疗领域发挥作用，但新的检测技术发展迅速并在医疗、药物研发、公共健康管理、疫情防控等方面得到非常广泛的应用。医疗检测技术的发展与应用，一方面推动实现了医学检测向检测医学的转变，更多、更直接地参与临床疾病诊断和治疗，使得各类医疗机构针对患者的健康评估、疾病诊断、病情监测、疗效判断和预后评价中，能够提供更优质、更精准、更科学的医疗服务，有力推动了医疗模式由单纯的治疗向预防、保健、治疗和康复的大健康、全过程模式转变。另一方面，检验医学作为一门多学科交叉的综合性学科，也不断同分子生物学、材料科学、物理、化学等其他学科融合创新，尤其是与信息科学和计算机科学的联系和融合尤为紧密，站在信息科学的角度看，医学检测得到是医学所需要的信息，这些信息存在的技术形式是大数据，如何存储处理和利用好这些大数据，即如何建设好医疗大数据，更好服务与医院、患者、医疗企业和政府机构，也是必须要关注的重要方面。更进一步来说，加强医疗大数据建设，以数据为驱动实现医疗机构的数字化转型，是医疗健康领域发展的必由之路。

1医学检测领域的新技术发展

近些年来，以基因工程、分子克隆等为代表的生命科学的迅猛发展，伴随着各项高新技术的应用、信息技术的融合渗透，牵引和推动了一些新的检测技术不断被开发出来，并在临床医疗、药物研发、遗传病筛查等多个方面得到广泛应用。分子诊断、基因芯片、液体活检和质谱检测既是其中的几个典型性、代表性的新技术。需要说明的是，本文所谈到的这几个新的检测技术，并没有严格学术意义上的分类划分，是从不同侧重进行研究说明，目的在于了解这些新技术的原理、把握这些信技术的特点和应用现状，并将这些新技术与医疗信息化建设进行关联思考，找到其在实践中的一般性意义。

1.1 分子诊断。分子诊断既分子检测，又称DNA检测或基因检测，主要是，以血液、体液、细胞、组织等为检测样本，通过分子生物学和分子遗传学的手段，检测出一个人的DNA分子结构水平或蛋白表达水平是否异常，从而分析各种致病基因或疾病易感基因的情况。分子诊断是当前医学发展的重要前沿领域之一，具有精准度高、灵敏度高的特点。分子诊断主要技术包括聚合酶链式反应（PCR ）、DNA测序（DNA  sequencing）、荧光原位杂交技术（FISH）、DNA印记技术（DNA  blotting）、单核苷酸多态性（SNP）、连接酶链式反应（LCR）等。通过分子诊断，使人们能及时了解自己是否会患某种疾病或患某种疾病的风险概率，从而及时采取应对手段，达到及早干预、及早预防、防患与未然的目的。对于医生和医疗机构来说，其作用更是十分重要。

当前，恶性肿瘤患者的治疗进入分子时代，基因检测已成为临床决策、判断预后的重要手段，个性化精准治疗已经进入临床。以癌症治疗为例，软组织和骨肿瘤的分子病理学发展十分迅速，不仅在传统的诊断和鉴别诊断中起了十分重要的作用，在指导临床制定软组织和骨肿瘤治疗策略和预测肿瘤生物学行为等方面也发挥着重要作用的角色。另一方面，基于分子异常的新病种报道也在不断涌现，专家普遍认为，肿瘤分类的基础正在从形态学分类转向分子分类[1]。以二代基因测序（NGS）为例，基因检测能一次对几十万乃至几百万条DNA序列片段/读长进行测序分析，从而识别基因变异，目前已广泛应用于肿瘤的分子诊断、靶向基因筛选以及表观遗传学分析等领域[2]，从发展趋势看，基因检测的重要性在未来肿瘤治疗中还会进一步显现。此外，分子检测对于其他疾病也同样重要。以糖尿病为例，现在对糖尿病的预警多采用肥胖、糖代谢调节异常等临床症状，治疗也是依据当时的血糖情况。而分子检测就可以在临床高血糖发生之前，就提供有效的预警。基因检测在家族性乳腺癌、结肠癌等发现和治疗方面也同样得到了很好的运用，通过基因检测及时发现并采取有效的预防。

1.2 基因芯片。基因芯片概念是随着人类基因组计划的发展一起发展建立起来的。基因芯片又称DNA芯片、生物芯片、微阵列芯片，是计算机技术、分子生物学技术、微电子技术的综合运用，其也可以划为上述分子检测领域，由于其重要性，本文还是将其单独讨论研究。基因芯片技术，简单说就是通过固相原位合成技术、照相平板印刷技术等微加工技术，将数以万计、百万计的特定序列的DNA片段，有规律地排列固定于数平方厘米的硅片、聚合物、玻片等基础支撑物上，构成一个二维的DNA探针系列，并借助激光共聚焦显微扫描技术使得可以对芯片信号进行实时、灵敏、准确的检测和分析。目前，基因芯片也即生物芯片的形式非常多样，以基质材料分，有尼龙膜、玻璃片、塑料、硅胶晶片、微型磁珠等;以所检测的生物信号种类分，有核酸、蛋白质、生物组织碎片甚至完整的活细胞;按工作原理分类，有杂交性、合成型、连接型、亲和识别型等。从上面的分析看出，基因芯片因此也成微阵列芯片。

基因芯片的一个最新的研究方向是微流控芯片，是基因芯片技术的新的发展。所谓微流控芯片，既由微米级流体的管道、反应器等元件构成，其结构极大增加了流体环境的面积/体积比，最大限度发挥液体与物体表面的层流效应、毛细效应、快速热传导效应和扩散效应，从而在一张芯片及大小尺寸上完成检测的进样、预处理、分子生物学反应、检测等一系列实验过程，将实验室微缩在一个芯片上，既芯片级的实验室。微流控技术在目前已经得到了临床应用。

基因芯片在基因组计划和医学研究、临床医疗方面都有广泛的应用。在优生优育、改善人口质量等方面也有很好的应用。例如，染色体基因组异常迄今为止尚无有效治疗手段，因此出生缺陷预防是关键。据《中国出生缺陷防治报告》统计，我国每年新生儿约为1600万人，出生缺陷发生率约为5.6%，既90万例。应用基因芯片技术进行产前、产后遗传病诊断，提高染色体疾病患儿检出率，是十分有效的预防措施。

1.3 液体活检。传统上在临床中对于肿瘤的检测，一般是采取有创的检测，既通过手术进行活检或穿刺取样，医生操作和取样要求高，患者创伤大，肿瘤的不同占位有时还导致无法检测，因此液体活检应运而生。液体活检中的液体主要以血液为主，也包括脑脊夜、唾液、胸水、腹水、尿液等其他液体样品。根据检测物的不同，液体活检技术包括了CTC技术、cfDNA/ctDNA技术、外泌体技术、循环RNA技术等。 其中cfDNA/ctDNA技术又分为检测基因变异和甲基化两条路线。目前基于血液的液态活检是最主要的研究方向，主要检测血液中游离的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体（E xosome ）。对于基于血液的肿瘤检测来说，基本原理是：带有肿瘤组织基因突变信息的（ctDNA）由肿瘤细胞释放到血液中，液体活检能够检测到包含点突变（SNV）、短片段插入缺失（Indel）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等各类基因突变信息。CTC通常包含更多的信息，如更完整的转录组、蛋白表达等，可以为临床提供有用的信息。肿瘤来源的外泌体参与到肿瘤细胞与基底细胞的遗传信息的交换，从而导致大量新生血管的生成，促进了肿瘤的生长与侵袭，检测血液中的外泌体有助于了解等多肿瘤相关的信息。

相比于组织活检，液态活检技术主要有无创、可重复检测、可实现早期诊断、进行动态检测、克服肿瘤异质性等优势。其不仅可以发现临床手段无法检测到的肿瘤组织，还具有实时效应好、可重读性强，故可以实现对于肿瘤复发、药物疗效或耐药的动态监测。过去二十年间，癌症治疗研究的深入，化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段不断推陈出新，但这些都离不开检测技术的发展包括液体活检技术的应用。比如，通过液体活检既肿瘤基因检测，我们可以检测肺癌9项经典基因突变信息，既：EGFR、ERBB2、ALK、MET、ROS1、BRAF、RET、NTRK以及KRAS突变等。这些检测结果，能够指导癌症患者化疗、评估治疗效果，对于癌症早期筛查也非常有效。

1.4 质谱检测。质量是物质的固有特性之一，不同的物质有不同的质量谱，同时谱峰强度与化合物含量有关，利用这些特性，既可以进行定性分析和定量分析。医学上的质谱检测，就是基于上述原理，将采集的医学样本中各组分通过专用的检测技术装置，电离生成不同荷质比的离子，经加速电场的作用，形成离子束，进入质量分析器，利用电场和磁场使具有同一质荷比而速度不同的离子聚焦在同一点上，不同质荷比的离子聚焦在不同的点上，分别聚焦得到质谱图，从而确定其质量并进行医学分析。相比于其他检测方法，医学质谱检测的优势在于检测时间短、抗干扰能力强，具有高精度、高灵敏度和高特异性，同时，一次检测还可以实现多个检测项目。

质谱仪一般由进样系统、离子源、质量分析器、检测器等组成。基于原理和检测对象不同，质谱仪可以分为多种技术类型，主要如下：基质辅助激光解吸飞行时间质谱检测技术，用于微生物鉴定、核酸分析等;液相色谱-质谱联用技术，用于新生儿遗传代谢病筛查、药物浓度检测、维生素类检测、激素类检测、肿瘤标志物筛选;气相色谱质谱技术，用于尿液中代谢产物的检测，在毒物筛查中可以很好应用。电感耦合等离子体质谱技术，除C、H、O元素以外，元素周期表中几乎所有元素都可以使用ICP-MS完成定量分析。

质谱检测在临床中应用十分广泛。目前已经主要应用于新生儿遗传代谢病检测、维生素及激素等小分子化合物检测。比如维生素D缺乏是骨质疏松等多种疾病的典型标志物，对维生素D进行检测具有临床意义。质谱检测也可以药物监测和药物代谢研究，比如测定血液或其他液体中药物浓度，用于药物治疗的指导和评价，对于药物研发、临床研究也是不可缺少的工具。据报道，美国医学遗传学会将54种遗传疾病纳入新生儿筛查项目中，其中包括29种首要疾病和25种次要疾病。主要的29种遗传代谢疾病发病率在1：3000至5000之间，通过实施检测每年预计可发现5000例左右的有出生缺陷婴儿。我国早在2009年就制定下发了全国新生儿疾病筛查工作规划[3]，要求建立以省为单位的新生儿疾病筛查服务网络，2012年东部地区、中部地区和西部地区新生儿遗传代谢病筛查率分别要达到90%、50%和40%，2015年要分别达到95%、80% 和60%，并同步制定了新生儿疾病筛查的技术规范和管理办法。国家的规划有力促进了我国人口质量提升，也推动了医学检测技术的普及和运用，促进了医学检测包括质谱检测技术的发展。

2医学检验与大数据建设

与改革开放初期相比，目前我国各级医院的临床检验机构，无论从规模、仪器、数量和技术、人员结构、实验室建设等，都发生了根本性的变化，检验科室已从过去的临床辅助科室发展为现在医学领域占有重要位置的实验诊断科室。上面分析讨论的医学检验新技术，在我国各级各类医院机构，都有着普遍性和广泛性的应用。可以说，从技术发展和临床应用的角度来看，医学检验在我国已经从标准化、临床化、自动化发展到规模化、集约化、信息化的新阶段，正在向个人化、大数据化、智能化的阶段演进。必须从整体上把握医学检验发展的阶段特征，坚持以大数据建设为核心，助力实现医疗机构的数字化转型，推动实现医疗领域实现新一轮的高质量发展。

2.1 大检验必然导致大数据。多年前已有专家呼吁建立“大检验”概念，将以标本为中心、检验结果为目的转变为以患者为中心、以将所测得的数据转化为高效的诊治信息、并提供给临床为目的[4]。技术发展至今，质谱检测技术每分钟可以检测上百个指标，基因芯片可以同时检测数十个指标，基因测序则可以给出上万个数据。国家制定的医疗机构临床检验项目目录中，已经列入了五大类1千1百余个检验项目[5]，加之我国人口规模庞大，医疗机构为数众多，这些检验项目的实施，必然在各个医疗机构产生大量的数据，这些数据无论是从规模还是技术特征上看，都符合大数据的基本特点，也就是说医学检测已经进入大数据阶段。国家行业主管部门，应进一步重视医学检验大数据乃至医疗大数据建设，坚持及早规划，适时制定相关标准，积极抓好典型示范引领，培育市场龙头企业，夯实大数据产业基础。对于医疗机构，在原有信息化建设的基础上，应坚持以大数据建设为核心，推动实现医疗机构的数字化转型，实现新一轮的高质量发展。

2.2 积极发展医疗大数据基础设施。大数据建设必然涉及到计算力和存储能力的建设支撑问题，需要构建形成国家级、企业级可持续运营的大数据基础设施和大数据支撑平台。国家卫健委已经规划确定了东南西北中五个国家级健康医疗大数据区域中心，用于存储处理海量健康大数据信息资源，就是解决国家层面建设所需。相关的医疗机构和企业而言，需要的是企业级的大数据支撑平台。其需求一是可依托国家大数据平台的资源虚拟化技术，进而搭建形成自己的虚拟大数据平台，也可以通过租用运营商的数据中心资源，并整合自有的计算存储资源，以混合云的方式解决所需的算力和存力。无论是国家级的大数据平台，还是企业级的大数据平台，需要重视的是必须要形成持续的可运营能力，必须要形成稳定清晰的技术架构，还要具备敏捷开发支撑能力。

2.3  利用人工智能技术推动实现医疗大数据的整合和融合。从目前来看，医疗领域的大数据，大多产生并沉淀于为数众多的不同的医疗机构。不同的检验技术手段所产生的医疗数据，数据异构、数据格式标准不一，基于同一个患者的不同检测信息在同一医院的不同科室之间、不同医院之间没有实现互通和互操作，既给患者带来不便，也造成了很多医疗资源的浪费，更是给大数据建设重大挑战。解决这一问题既要靠标准来统，也要靠规划来统，但这些手段从历史上看，却从来没有彻底解决过问题。在正视这一现实、承认这一现实的合理性基础上，利用人工智能技术，借鉴数字孪生的概念，以患者为中心，以“全息数字人”为目标，将异地存储、技术异构的大数据进行逻辑整合和智能关联，推动实现大数据的整合和融合是一个有效途径，也应是医疗大数据建设努力的方向。

3启示与展望：以数据为驱动实现医疗机构数字化转型

作为医疗机构中的主体，无论公立医院还是民营医院，医院自身如何发展，始终是医院管理层必须思考的问题。医院的管理和企业管理有很多相通之处。国内优秀的企业，如华为公司，提出了数字化转型战略。他们认为，所谓转型，必须回归企业经营的根本，既以客户为中心。企业真正的转型，是业务价值链的全面数字化，而业务全面数字化的目标是全面使能“以客户为中心”的管理变革和企业的长期有效增长。企业必须抓住核心业务当下及未来的客户关键需求，围绕业务增长、经营效率提升、客户体验优化等方面，进行系统性的业务重塑、全价值链的重塑。以医院为代表的医疗机构，面向数字化社会，面向未来，也必须实现数字化转型。医疗机构数字化转型的实质是以患者为中心，以医疗大数据为驱动，全面进行业务领域数字化改造，基于数字化进行医疗业务整合重塑，进而推动实现医院管理变革、服务提质、效率提升。未来数字化转型后，医院的核心竞争能力可能就是两个：一个是智慧的大数据，一个是高水平医生。

参考文献：

[1]《软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识（2019年版）》，中华病理学杂志 2019年7月第48卷第7期， 执笔者张红英 、通信作者王坚。

[2]《骨与软组织肿瘤二代测序中国专家共识（2021版）》，中国肿瘤临床2021年第48卷第20期，中国抗癌协会肉瘤专业委员会。

[3]《全国新生儿疾病筛查工作规划》，卫生部办公厅，2009年11月16日印发。

[4]《丛玉隆：推动大检验医学技术全面发展》，检验医学网，2014-10-28。

[5]《医疗机构临床检验项目目录》2007年修订版，国家卫建委。