摘要：目前，生物制药保健品企业的竞争越来越激烈，企业一方面创新以提高产品质量，另一方面满足消费者对健康卫生的需求，同时提高和体现产品的商业价值。现代药物和保健品，填充泡罩最常用的方法是片剂及硬胶囊刷盒，即将产品存放在网上，成型前清洗干净。但是，常用材料一方面是容易损坏的铝膜，包装好的填料可能被空气氧化，导致活性成分损失，填料效果降低;另一方面，铝膜本身存在不安全因素，根据医药保健品的生产规范，泡罩要规范灭菌后使用，从而保证填料的生物活性和稳定性，产品的防伪或替代等。介绍了一种新的泡罩包装技术，该技术不仅在提高已经生产的产品质量方面具有一定的应用价值，而且在新产品包装的研发方面也具有深远的意义。

关键词：包敷软胶囊;双层胶囊;制备

引言

相变微胶囊材料是指用有机或无机聚合物或金属（合金）等材料为囊壁，以相变材料为囊芯制作而成的一种粒状储能（储热）材料。相对于没有胶囊化的相变材料，相变材料胶囊化能够增加相变材料的比表面和热导率，且材料相变过程能在胶囊内完成，大幅减少相变材料发生固液相变时容易出现的泄露现象，因而可极大消除“相分离”现象，提高相变材料的稳定性，满足节能绿色环保材料的要求。

1仪器及试药

1.1仪器与试剂

高效液相色谱仪（Agilent1260及岛津LC-20303D），电子天平（瑞士梅特勒XPE205及ME204），气相色谱仪（岛津GC-2010Plus及Agilent8890），溶出度仪（Agilent708-DS、天大天发RC806ADK、天大天发RC1208D及SOTAXAT7x），紫外可见分光光度计（岛津UV2600），水分活度仪（AquaLab4TE，美国METERGroup，Inc.公司）四氢呋喃（色谱纯，Merck公司），甲醇、乙腈（色谱纯，美国Sigma-Alorich公司），四丁基硫酸氢铵、盐酸、乙酸铵、十二烷基硫酸钠（分析纯，国药集团）。

1.2测试与表征

采用TENSORII红外光谱仪（德国布鲁克公司）对RP及CSRP进行红外光谱分析。测试采用压片法，以KBr为基底材料，红外测定波长为500～4000cm-1，分辨率设置为4cm-1。使用JSM-7800F电子显微镜（日本电子株式会社）观察样品表面形貌。由于RP及CSRP自身不导电，样品表面需经喷金处理后再进行测试。根据GB/T16913—2008进行吸湿性测试。RP及CSRP样品通过80目标准筛除杂后，在105℃下干燥4h，放在干燥器内自然冷却，准备测定。准备6个带盖的称量杯并编号，烘干后在干燥器内冷却，然后称量、记录。每个称量杯中铺撒一层厚约1mm的干燥样品，在105℃下干燥至恒重，闭盖放置在干燥器内，冷却后称量，记录称量杯和干燥粉尘的质量。在干燥器底部盛有20%（质量分数）的硫酸溶液，内部的相对湿度保持为90%。在干燥器内放置盛有干燥样品的称量杯，打开称量杯盖，记录日期时间。使用SDTQ600热重分析仪（美国TA电子）对样品进行热重分析。测试在氮气条件下进行。升温范围设置为100～800℃，升温速率为15℃/min。依照GJB772A—97对样品进行撞击感度和摩擦感度测试。撞击感度测试中，落锤的质量为2000g，落高设置为（250±1）mm，药量为30mg，每组测试25发，平行测定2组，取平均值。摩擦感度测试中，摆锤的质量为1500g，摆臂旋转中心至摆锤轴心的距离为760mm，摆角设置为90°±1°，表压为（3.92±0.07）MPa，药量为30mg，每组25发，平行测定2组，取平均值。

1.3水蒸气蒸馏法

目前薄荷油的提取多采用水蒸气蒸馏法。该法将植物原料加水蒸馏，其中挥发性成分会随水蒸气一起馏出，经冷凝后即可获得植物精油。研究了蒸馏时间、粉碎度、加水量和浸泡时间4个因素对薄荷油提取率的影响，结果表明，料液比（m薄荷饮片粉：V水）为1：10（g/mL），蒸馏8h时，提取率最高，为0.53%。以欧薄荷油得率为指标，选择浸泡时间、加水量和提取时间3个因素进行单因素和正交试验，在加水18倍，浸泡12h的条件下进行薄荷油的提取，发现加热提取3h后得到欧薄荷挥发油的提取率最高，为0.80%。综上，薄荷油提取率的主要影响因素有：蒸馏时间、料液比、提取时间等，因原料来源及研究者设定的工艺参数不同，薄荷油最佳提取率也不相同。

1.4喷雾干燥设备工艺流程及操作要点

称取一定质量的酸汤→与一定体积的水混合溶解→加热至沸腾→离心分离杂质→收集上清液→抽滤→水浴加热→加入复配壁材→加入抗结剂→喷雾干燥→收集产品操作要点：称量：以固形物含量测定结果为依据，称取117.6g红酸汤溶于500mL蒸馏水中得到质量浓度为20mg/mL的酸汤溶液，以此稀释配制成初始质量浓度为12mg/mL的酸汤，各梯度浓度的酸汤溶液设置3个平行样，搅拌加热至沸腾，使风味物质充分溶解。离心：在5000r/min条件下离心15min，使得固体杂质与酸汤溶液分离。抽滤：收集离心后的上清液用布氏漏斗抽滤处理，进一步除杂。水浴加热：将处理好的酸汤溶液水浴加热至80℃，加入抗结剂磷酸三钙（0.25mg/mL），搅拌后加入已水浴溶解的复配壁材，壁材为辛烯基琥珀酸淀粉钠与麦芽糊精按质量比1∶1混合，所加入壁材的质量浓度为24mg/mL，持续水浴搅拌加热20min，待壁材充分溶解。喷雾干燥：开机预热后，设置进风口温度160℃、进料流量5mL/min，先用蒸馏水上机进样清洗仪器10min，再将配制好的酸汤溶液上机进行喷雾干燥。

1.5相变微胶囊材料的制备技术

在进行相变微胶囊材料制备时，目前主要应用的成膜方法包括原位聚合法、界面聚合法、乳液-溶剂蒸发法、复合凝聚法、溶胶凝胶法和喷雾干燥法。由于对环保的重视，近年来采用界面聚合法制备相变微胶囊的文献居多。常用相变微胶囊材料的制备方法如下。指在胶囊化过程中，把反应性单体与催化剂全部加入芯材分散介质，反应单体与催化剂以全部位于相变材料乳化液滴的内部或者外部为特征。原位聚合要求单体在微胶囊体系的连续相中是可溶的，而聚合物单体能够产生相对分子质量低的不可溶预聚物。所以聚合反应发生在分散相芯材上，反应开始单体先发生聚合，当聚体尺寸增大后，沉积在芯材表面。由于聚合和交联的不断进行，最终形成可覆盖芯材液滴全部表面的固体微胶囊外壳。均聚、共聚和缩聚等高分子反应都是原位聚合中常用的成膜方法，该方法中常用的单体主要是尿素甲醛、三聚氰胺-甲醛及其共聚合改性单体聚合物。

2结果与讨论

2.1法定检验结果

按现行质量标准检验，131批样品均符合规定，合格率为100%，较2015年国评合格率（94.7%）[9]有明显提升。结合探索性研究结果，对产品质量密切相关且各企业产品间差异较大的项目（有关物质和溶出度）进一步进行比较分析。

2.2营养成分和感官特性的分析

按照1.3.1中工艺流程和操作要点准备好250mL的酸汤溶液，再利用优化后的工艺条件通过喷雾干燥技术制备酸汤微胶囊，将得到的酸汤微胶囊粉末溶于250mL蒸馏水中。通过下述方法分析酸汤溶液和酸汤微胶囊复溶后溶液中番茄红素、辣椒素、抗坏血酸、谷氨酸钠和有机酸成分的差异，采用感官评价方法对感官特性进行分析。番茄红素参照农业行业标准NY/T1651—2008《蔬菜及制品中番茄红素的测定高效液相色谱法》;辣椒素参照国标GB/T21266—2007《辣椒及辣椒制品中辣椒素类物质测定及辣度表示方法》;抗坏血酸参照国标GB5009.86—2016《食品安全国家标准食品中抗坏血酸的测定》;谷氨酸钠参照国标GB1886.306—2020《食品安全国家标准食品添加剂谷氨酸钠》;有机酸参照酸碱滴定法测定;感官评价由15名食品加工专业学生进行评定，分别从色、香、味和形4个因素对酸汤微胶囊进行评定，各因素所占权重依次为0.30、0.25、0.20、0.25，最终感官评价等级由各位的平均分数来确定。

2.3不同企业产品的溶出度/溶出行为差异

比较各企业样品的批内溶出度结果，发现企业D的产品个别批次单粒溶出度小于80%，有2批样品的批内溶出度RSD大于10%，5批样品的批内溶出度RSD处于5%～10%之间，与企业A、B、C的产品相比，批内差异性较大，RSD散点图见图4。分析其可能原因，企业D的处方中主药成分与辅料的配比较低，使得主药成分在溶出介质中释放较慢。我们注意到，在2015年国家药品抽验中，伊曲康唑胶囊检验标准为ChP2010年版二部，溶出度检查取样时间为45min，企业D有2批样品溶出度检查不符合规定，其余批次样品的溶出度批内差异也较大。在ChP2015年版第一增补本和2020年版二部中，伊曲康唑胶囊溶出度检查将取样时间由45min延长至60min，企业D的产品溶出度检查合格率100%，但批内的溶出结果差异仍然较大。

2.4抗菌作用

薄荷油具有较好的抗菌性，除可作为香料外，还可以作为天然防腐剂，被应用于食品领域。表明薄荷油可以剂量依赖性地抑制细菌、真菌等的生长和繁殖。云南薄荷精油对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、烟曲霉菌和白念珠球菌4种菌的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC），发现薄荷精油对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白念珠菌有明显的抗菌效果，而对烟曲霉菌的抗菌效果不明显。测定4种化学型薄荷油对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌和铜绿假单胞菌5种供试菌的MIC和MBC，结果表明L-薄荷醇型薄荷油和胡薄荷酮型薄荷油对5种供试菌有明显的抑制作用，而香芹酮型薄荷油和L-薄荷酮型薄荷油的抑制作用较弱。椒样薄荷精油对不同菌株的抗菌作用，结果表明，薄荷油对两种革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌比较敏感，抑菌圈直径为17.2，13.1mm;而对革兰氏阴性菌的敏感性略差，抑菌圈直径范围为5.1～12.4mm。由此可见，薄荷油对细菌的抗菌效果较好，且对革兰氏阳性菌的抗菌活性优于革兰氏阴性菌，这可能是由于革兰氏阴性菌中有脂多糖，增强了它们对抗菌物质的抵抗力。

3讨论

按法定标准检验，伊曲康唑胶囊合格率为100%，较2015年国评合格率94.7%有明显提升，结合探索性研究情况认为，伊曲康唑胶囊总体质量情况较好。探索性研究结果显示，伊曲康唑胶囊内容物小丸的稳定性与其溶出行为存在一定的相关性，稳定性差的溶出速度快。国内3个生产企业与原研地产化药品的溶出行为均存在不同程度的差异，在仿制药质量与疗效的一致性评价工作中，应对处方工艺的合理性进行分析，以保证药品疗效。此外，现行的质量标准有关物质和溶出度检查方法存在不足，需进一步完善。

结束语

根据上述专利分析结果可见，目前全球有关相变微胶囊材料技术领域的专利申请量近年来迅速增加，相变微胶囊材料的应用也逐渐从航天航空、电子元器件、军事等高科技领域向医疗、服装等民生领域扩展，越来越多的企业开始重视在这一新兴科技领域的专利布局。中国在这一领域的申请量目前居于世界前列，在微胶囊制备方法和应用领域都取得了重要进展，相信不远的将来，我们能看到相变微胶囊技术在更多领域的应用。

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