摘要：机体心脏会在病理或生理刺激下出现细胞增生、扩张等变化情况，并呈现出心脏肥大的现象，在此基础上，运动性心肌肥大即为长期运动下心脏发生的适应性变化。在当代分子生物学研究逐渐深入的背景下，运动性心肌肥大情况的出现和发展的过程更加清晰，miRNAs以及自噬成为当前对运动性心肌肥大形成进行调控的主要影响因素，所以本文主要针对自噬miRNAs在运动性心肌肥大形成中的作用机制进行分析，以供参考。

关键词：miRNA；自噬；运动性心肌肥大

机体心肌组织中主要包含心肌细胞与间质两个部分，心肌细胞属于经过高度分化的终末细胞，-肌球蛋白为其中收缩蛋白的主要组成部分，通常不可增殖，但是可以出现细胞体积肥大的情况，在外界刺激作用下，心肌细胞能够做出适应性反应，例如不同形式或不同程度的应激、损伤以及长期运动、机体自然生长以及怀孕等情况时所导致的生理性血流超负荷刺激等，以上各类情况均能导致心脏肥厚性增长，进而导致其表型发生改变出现体积增加的情况[1]。长时间以来，运动性心肌肥大被归纳为生理性结构肥大的范围内，属于长期持续运动训练所引起的机体代谢变化，但是随着相关研究的发展，运动性心肌肥大相关的基因层面以及信号传导通路方面的进展速度较快，目前认为细胞自噬属于以溶酶体为基础的胞内降解，有利于维持细胞及生物体之间的稳态平衡，并可对运动性心肌肥大的发生和发展过程进行调控，微小RNA（miRNA）作为一类非编码单链RNA分子，可以通过对mRNA及蛋白质起到调控基因表达的作用，其与运动性心肌肥大之间具有密切关联性[2]，所以在本文中，针对运动性心肌肥大形成和发展过程中细胞自噬以及miRNA的作用进行分析。

一、细胞自噬的概念

细胞自噬属于机体内普遍存在的代谢途径，有利于降解衰老心肌细胞中出现异常折叠现象的蛋白质，以及受到损伤的细胞器，因为细胞内容物向溶酶体中进行转移的途径不同，所以可以将细胞自噬划分成为三个类型：（1）巨自噬：即细胞胞浆内可溶性蛋白质及已经发生变性坏死的细胞器被包裹于非溶酶体来源的双层膜中并形成自噬体之后，自噬体携带其进入到溶酶体中实现降解加工；（2）微自噬：细胞溶酶体膜将长寿命蛋白质直接包裹于内部，并开展溶酶体内降解；（3）分子伴侣介导自噬：由这一途径所产生的自噬仅在哺乳动物细胞中存在，细胞胞浆内的分子伴侣可在识别底物蛋白质分子的特定氨基酸序列之后与其结合，之后再与溶酶体膜上的受体进行结合，由此，底物去折叠，同时溶酶体腔内的其他分子伴侣介导底物能够实现溶酶体膜转位，溶酶体腔内的底物将实现水解酶分解，其组成成分则能被细胞再利用。受到分子伴侣介导自噬的影响，其中以可溶蛋白质分子为底物，所以此类型的自噬能够在清除异常折叠、受损蛋白质时呈现出选择性特点[3]。

二、细胞自噬参与调控运动心肌肥大

对于哺乳动物来说，心肌细胞中主要的自噬类型即为巨自噬，整个过程包括自噬诱导、形成自噬体、形成自噬溶酶体、降解内容物共4个阶段，也就是细胞之中的细胞器首先被囊泡包被，囊泡在其中起到隔离膜作用，可以在最终形成双层膜结构，该结构为自吞噬体，其能够与胞内体进一步融合，形成中间自体吞噬泡，之后其外模可以与溶酶体实现融合，并形成降解自体吞噬泡，后续溶酶体内部的酶可以针对自体吞噬泡的内膜和内容物进行吞噬。

在通常情况下，细胞为了保持自身内部的环境稳定，自噬状态应为低水平，也就是仅进行基础自噬，但是在外界刺激的作用下，例如饥饿、胰高血糖素、持续有氧运动等，细胞的自噬水平将逐渐上升，并且细胞自噬水平的变化能够对心肌细胞能量的代谢起到调节作用，心肌细胞的增殖以及心肌蛋白质的合成也均能在其中受到影响，在机体心肌泛素化蛋白聚积的情况下，心肌细胞将出现大规模的凋亡，导致自噬活性下降，也就能够引起心肌肥大现象，所以可以认为，自噬异常所引起的心肌蛋白质过度聚集可能为心肌肥大现象产生的主要原因。运动能够对心肌产生机械性刺激，使心肌细胞自噬水平上升[4]，并且不同类型的运动均能实现心肌细胞自噬活性的上调，有利于维持运动中心脏能力，并保障心脏正常的生理功能，所以在运动性心肌肥大形成的过程中，自噬现象能产生重要作用。并且对于运动性心肌肥大来说，自噬可以借助自噬-溶酶体这一途径将长期运动刺激影响下的受损心肌细胞及代谢产物清除，使其被转换成为能源物质，在心肌细胞能量代谢过程中起到维持平衡的作用，有利于保障心肌蛋白的质量，并且，自噬可以具有特异性的将心肌合成过多的蛋白降解，避免出现心肌过度肥厚的情况，有利于避免心肌状态转向病理性肥大。

三、miRNA介导运动性心肌肥大形成

miRNA属于一类单链小分子RNA，大小在22nt左右，由单链RNA前体在Dicer酶加工以后生成，其中单链RNA前体数量一般为70～90个，大小约等于碱基，具有发夹结构，对mRNA翻译过程或是存在时间产生影响的主要措施为与靶基因3-端UTR碱基完全或是不完全的互补，可以促进其对于基因表达的调控。在机体心肌功能变化、心肌间质重塑、心脏发育、心肌细胞肥大等情况中，miRNA均能起到调节作用，其涉及到的MAPK、JAK以及PI3K等信号通路均与心肌肥厚的形成具有密切关联性。一直以来，miRNA被视为针对病理性心肌肥大进行调节的重要因素[5]，但是事实上，运动性心肌肥大形成和发展的过程中，miRNA也存在深度的参与，运动行为可以促进miRNAs的表达，这一现象可以在运动性心肌肥大中产生重要影响。当前相关研究已经受到了运动科学研究工作的重点关注，当前已经可以确认，机体心脏、循环以及骨骼肌中的miRNAs变化能够在运动诱导相关的机体适应性中产生影响，同时也能通过调控靶基因和相关信号通路在心肌肥大形成过程中产生影响。

在动物模型试验当中，针对大鼠进行游泳训练，大鼠左心室的miR-27a、miR-27b水平均显著上升，并且miR-143水平明显下降，同时使用基因芯片技术针对正常大鼠和试验大鼠的心肌细胞miRNAs进行对比，研究结果显示，在运动性心肌肥大的大鼠中，其心肌miR-124存在显著的下调现象，同时miR-21、miR-144、miR-145的表达水平明显上调[6]，进一步研究发现，已经出现差异表达的各个miRNA存在分别通过靶向其下游靶基因miR-21、miR-144、miR-145激活PI3K/AKT/mTOR信号的可能性，并在此基础上介导运动性心肌肥大的逐渐形成[7]。并且，运动之后心肌中的miR-21以及miR-133发生表达改变，其作用主要通过激活PI3K/AKT/mTOR进行发挥。通过使用高通量miRNA芯片技术对左心室肥厚大鼠模型中存在表达差异的miRNAs进行筛选，研究结果显示，其中变化显著的miRNAs有216个，显著上调的miRNAs为77个，下降则为139个，且采用信号通路富集的方式可以发现，MAPK以及自噬信号通路可以在机体运动性心肌肥大的发生和发展中产生重要的影响作用，另外，循环血内的miRNA也能在这一过程中产生一定的影响，所以在从事耐力运动的人员，其在经过长期训练以后，能够出现显著的血液循环内miRNAs表达水平上调的情况，例如针对马拉松运动员在完成训练后即可进行血液检测，检测结果显示，其血液中的miR-1、miR-133、miR-206、miR-208b、miR-499等多个miRNAs的表达水平均呈现出了大幅度上调的状态[8]，所以可以认为，在机体出现运动性心肌肥大情况时，以后在该症状发展的过程中，miRNAs表达水平变化能够起到重要的调控作用，所以可以将miRNAs的变化情况作为机体运动性心肌肥大形成的重要生物学标志物之一。

四、miRNA-自噬轴在运动性心肌肥大发生中的作用

细胞自噬对于细胞内的能量变化情况以及氧化应激等变化等具有较强的敏感程度，有利于维持环境的整体平衡。因为自噬过程对于调控的精准程度要求较高，miRNAs则能在不同的组织中起到调控细胞自噬的作用，所以miRNA可以采用与miRNA的3-端UTR进行互补和匹配的方式，促进目标miRNA降解，并起到抑制蛋白翻译的作用。在自噬诱导的状态下，ULK复合体能够起到介导自噬诱导的作用，mTOR激酶则属于在自噬诱导发生阶段起到调控作用的重要激酶。miRNAs在自噬过程中进行调控的主要途径为在不同自噬相关的基因中产生作用，同时也存在诸多能够与自噬-溶酶体通过产生关联性的功能性调节miRNAs，例如miR-130、miR-124、miR-204、miR-142等，相关的靶标基因可能是v-SNARE蛋白、LAMP1/2以及囊泡相关的膜蛋白7（VSMP7）[9]。

当前针对运动心肌肥大这一情况，已经有学者采用试验的方式证明了自噬信号在其形成中的主要作用，并且相关的体外细胞试验也明确了miR-26b、miR-497-3p、miR-204-5p分别通过靶向ULK1、Beclin1以及LC3B在运动性心肌肥大中的作用。所以可以认为，心肌细胞的自噬与运动性心肌肥大的发生和发展具有密切关联性， 其可以借助miRNAs针对自噬相关基因的靶向调控发挥作用，也就是说，细胞自噬与miRNAs在运动性心肌肥大调控过程中具有一定的关联性，所以从运动与心肌保护、心脏健康的角度来看，运动能够在其中产生的影响，主要在于运动强度，正常情况下，长期且规律的有氧运动可以降低多种心血管疾病的发生率，若已经发病，则可起到控制病情发展的作用[10]。

从整体上来看，运动与心血管健康之间具有密切的关联性，运动的强度以及心血管疾病之间的关联性可呈现为U型，适度运动有利于提升身心健康水平，剧烈运动在部分人群中则可能产生副作用。如果机体已经出现心力衰竭、心律失常等病理性现象，心肌细胞的自噬水平将大幅度上升，原因在于，自噬具有适应性和非适应性的调节能力，正常的自噬可以保护细胞不受外界刺激干扰，以维护心血管功能的正常水平，同时也能在不良环境中建立起细胞防御机制，可以在多种心血管疾病的发生和发展过程中发展作用，也就是自噬不足或是过度均能导致心脏相关疾病的发生，甚至可能引起病情发展。

结束语：

根据上文可以了解到，心肌细胞自噬与miRANs之间具有相互关系，而运动能够致使心肌细胞自噬与miRANs水平均发生一定的变化，并且二者能够在运动性心肌肥大中呈现出独特作用，所以心肌细胞自噬与miRANs能够在运动性心肌细胞的形成和发展过程中不断相互影响，并对心肌肥大的情况进行控制，且必须保持运动的适量，以避免心肌肥大发展成为病理性的症状。

参考文献：

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基金项目：河南省科技攻关项目名称：miR-26b-5p在运动性心肌肥大形成中的作用研究（编号：212102310930）的结题成果