摘要：真菌感染是日益严峻的医疗问题，严重威胁人类健康。两性霉素B（AmB）是治疗真菌感染的常用药物。AmB被认为是临床上的一线药物，然而，AmB较大的毒副作用限制了其在临床上的应用。因此，降低AmB毒性是有效治疗真菌感染的策略之一。众多研究表明，纳米技术能够降低AmB的毒副作用。在这篇综述中，我们总结了基于聚合物纳米颗粒的AmB药物递送系统。

关键词：真菌感染 两性霉素B 纳米递送系统

基金项目：吉林省第十九批创新创业人才资助项目（2023QN39）；吉林省中医药管理局项目（2023166）；白城医学高等专科学校2022年校本课题（BYZK202201）。

真菌感染是一个日益严重的公共卫生问题。真菌感染的增加归因于各种因素，包括艾滋病毒感染、免疫抑制治疗、癌症、中性粒细胞减少、腹膜透析、过度使用抗生素和重症监护单位（ICU）中的人员。白色念珠菌和曲霉是引起全身性真菌感染的主要病原体，此外还有一些少见和新的机会性物种，如隐球菌、镰刀菌、隐球菌和丝孢子菌。

两性霉素B（AmB）是一种由链霉菌产生的多烯类抗生素。它最早于1955年被分离出来。1958年，它由Bristol-Myers Squibb首次推出，并于1965年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准作为第一种抗真菌药物。由于其广谱抗真菌作用和低临床耐药率，它在临床实践中对治疗真菌感染具有特殊重要性。然而，AmB较大的毒副作用限制了其在临床上的应用。因此，降低AmB毒性是有效治疗真菌感染的策略之一。

近年来，纳米技术在开发药物传递系统（DDS）治疗各种疾病方面的应用取得了有希望的结果。这些纳米载体系统相对于传统的传递系统具有多重优势，如保护封装药物免受降解和代谢作用的影响、增加驻留时间和增强对特定细胞或器官的靶向性。在此背景下，基于纳米颗粒的AmB制剂显著减少了副作用，同时增加了其治疗指数。纳米颗粒可以由各种天然材料如壳聚糖、藻酸盐、明胶或合成聚合物（包括聚乳酸，PLA）、聚羟基乙酸酯（PGA）、聚己内酯（PCL）和聚乳酸-聚乙酸酯酸（PLGA）等制备。聚合物NPs可以被设计成在体内适应后增强治疗分子在靶组织的积累，并通过聚合物基质的扩散、聚合物的侵蚀或聚合物涂层从中释放包裹的药物，并有效地在治疗部位积累，以达到所需的治疗效果。用于治疗真菌感染的基于聚合物纳米颗粒的AmB药物递送系统的详细信息如下：

聚合物纳米颗粒可以由各种天然材料（如壳聚糖，海藻酸盐，明胶）或合成聚合物（如聚乳酸，聚乙二醇酸，聚己内酯，聚乳酸-乙二醇酸共聚物）制备。在天然聚合物中，壳聚糖是研究最广泛的聚合物之一，因为它具有生物相容性、可降解性、形成膜的能力、黏附粘膜的特性、易于化学修饰以及抗微生物特性。由于壳聚糖具有高载药能力、保护药物免受降解并提供持续释放的特性，壳聚糖基纳米颗粒作为药物载体已引起了广泛关注。壳聚糖的粘附性质可以用于增强通过肠道屏障的传输能力，提高AmB的口服生物利用度。在这方面，制备了壳聚糖包被的聚（ε-己内酯）纳米颗粒（318 nm，69%的封装效率），用于口服AmB的递送。其他天然材料也被考虑用于AmB递送的制剂。Nahar等人将AmB包裹在明胶纳米颗粒（213 nm，49.0%的封装效率）中，以减少对肾脏的毒性。与纯AmB相比，AmB-GNPs和AmBisome不会增加血液尿素氮（BUN）或血清肌酐水平，表明AmB-GNPs对肾脏的安全性更好。与自由药物相比，AmB-NAs在杀死包括白色念珠菌在内的各种真菌病原体方面更有效，并且在宿主中引起的毒性反应较轻。这项研究表明，生物相仿合成的AmB-NAs可以减轻毒性问题，并提供一种消除系统性真菌感染的有前途的方法。另外，AmB-GCPQ纳米颗粒被合成用于提高AmB在靶器官中的生物利用度并减少肾毒性。AmB和GCPQ之间的相互作用导致形成高度稳定的216和35 nm纳米颗粒，AmB封装效率为90%。

然而，天然聚合物的纯度有所不同，始终需要交联以制备纳米颗粒，这可能导致所载药物的降解。相反，合成聚合物相比天然聚合物具有更大的优势，因为它们可以很容易地进行修饰，并具有各种性质。聚乳酸或其共聚物聚乳酸-乙二醇酸（PLGA）是药物递送中最常用的聚合物。它们已经获得FDA和欧洲监管机构的批准，用于临床应用，因为它们具有高生物相容性，并且会被分解为无毒的副产物，从而减少了与材料相关的系统性毒性。此外，这些聚合物可以高效地封装亲脂性和亲水性药物在这些聚合物基质中。AmB-PLGA纳米颗粒最早由Venier-Julienne等人于1996年通过溶剂蒸发法制备。之后，Italia等人使用两种不同的方法制备了AmB的PLGA纳米颗粒。另一项研究中，Tang等人通过乳液溶剂蒸发法制备了AmB-PLGA-b-聚（L-组氨酸）-b-聚（乙二醇）（PLGA-PLH-PEG）纳米颗粒，以增强AmB的抗真菌活性。为了降低毒性并增加靶向性，他们用抗C. albicans抗体修饰了纳米颗粒的表面。Souza等人将AmB包装在PLGA-DMSA纳米颗粒中，并研究了其生物相容性、药代动力学和抗真菌活性。Carraro等人合成了PLGA-PEG纳米颗粒，以减少AmB相关的肾毒性、溶血性贫血和肝毒性。研究表明，超声波和AmB-PLGA纳米颗粒（AmB-NPs）的协同抗真菌效果对C. albicans生物膜具有潜在作用。

我们可以得出结论，基于壳聚糖的天然纳米颗粒在口服给药的AmB递送中显示出良好的效果。明胶纳米颗粒也显示出改善药代动力学性质和增强安全性的特点。这些基于天然的纳米颗粒也适用于眼部和局部的AmB递送。基于可生物降解聚合物的合成纳米颗粒也显示出增强的抗真菌活性，并且相对于天然聚合物来说，具有更好的可重复性，这可以促进AmB纳米颗粒制剂的工业化生产和商业使用。

作者简介：薛柏吉（1989.04），男，博士，教授，研究方向：真菌致病机制研究