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作者简介：喻琢（1992.07-），女，工程师，研究方向：从事药品研发。

摘要：目的： 系统分析雷公藤治疗糖尿病肾病（DKD）的研究现状、热点及潜在分子机制，为临床精准用药及创新药物研发提供理论依据。方法：检索 2004—2023 年 CNKI 数据库中雷公藤治疗 DKD 的文献，通过 CiteSpace 6.3.R1 构建知识图谱，结合网络药理学方法解析其核心成分 - 靶点 - 通路网络。结果：共纳入 430 篇文献，发文量呈 “上升 - 回落” 趋势，研究机构集中于中医药院校附属医院。高频关键词包括 “雷公藤”“肾功能”“蛋白尿”“缬沙坦” 及 “安全性”。聚类分析显示研究热点聚焦于联合用药（如缬沙坦）、动物实验及炎症调控。突现词分析揭示近年研究转向 “炎症因子”“糖脂代谢” 及 “作用机制”。网络药理学研究发现，雷公藤核心成分（如雷公藤甲素、β- 谷甾醇）通过调控 SRC、TP53 等靶点及 Rap1、TNF 等信号通路发挥治疗作用。结论：雷公藤治疗 DKD 的研究已从临床观察转向机制探索，其联合用药方案及免疫调节作用具有显著潜力。本研究首次结合文献计量学与网络药理学，揭示了雷公藤治疗 DKD 的分子机制及协同用药策略，为中西医结合治疗 DKD 提供了重要参考。

关键词：雷公藤；糖尿病肾病；文献计量学；可视化分析

中图分类号：R692.9

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.f），亦称黄藤、黄藤木、典蜡藤或断肠草，是卫矛科雷公藤属的一员。这种植物主要分布于中国的浙江、湖南、安徽、福建及台湾等省份，尤其在长江中下游地区较为常见。雷公藤属包含四个种类，包括雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.f），昆明山海棠（Tripterygium hypoglaucum Levl.Hutch），东北雷公藤（Tripterygium regelii）以及苍山雷公藤（Tripterygium Forretii Dicils）。雷公藤是我国传统中医学中的一种常用中草药，最早记载于《神农百草经》，味苦，性寒有大毒，归肝、肾经，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效[1]。

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，简称DKD）作为糖尿病的一种常见并发症，是由糖尿病引发的肾脏病变。该病症的发病机制颇为复杂，其临床表现主要包括持续性的白蛋白尿排泄量增多，以及肾小球滤过率的逐渐降低，最终可能导致终末期肾病的发生。而且糖尿病肾病被认为是引起终末期肾脏病的主要原因，已成为我国中老年人发生终末期肾脏疾病的主要原因[2]。

文献计量学是一门运用数学和统计学的方法，定量分析知识及其记录载体的交叉学科[3]。它能够揭示科研活动的规律性特征，评估科研产出的影响力，并预测科研趋势。在中药研究领域，文献计量学的应用有助于客观反映研究动态，指导科研资源的合理分配。它能够揭示科研活动的规律性特征，评估科研产出的影响力，并预测科研趋势。CiteSpace软件作为一款广泛应用于文献计量分析的工具，不仅能够揭示特定研究领域的宏观态势，还能凸显该领域内具有里程碑意义的关键文献，从而助力学者深入把握相关研究方向，堪称一项宝贵的科研辅助资源[4]。目前在雷公藤应用于糖尿病肾病治疗的学术探索中，科学知识图谱的构建尚属空白。

目前，雷公藤在糖尿病肾病治疗中的应用已积累了一定临床证据，但其作用机制尚未完全阐明，且缺乏系统性的研究脉络梳理与分子机制解析[5]。文献计量学作为揭示学科发展规律的重要工具，可通过知识图谱可视化技术系统剖析雷公藤治疗糖尿病肾病的研究热点与演进路径，为临床用药优化提供循证依据。同时，网络药理学方法能够突破传统中药研究的局限性，从 “成分 - 靶点 - 通路” 多维视角揭示雷公藤干预糖尿病肾病的潜在分子机制，为创新药物研发提供理论支撑。本研究首次将文献计量学与网络药理学相结合，旨在系统梳理雷公藤治疗糖尿病肾病的研究现状，挖掘核心研究团队与前沿方向，具体如下。

1 文献来源与分析方法

1.1 文献来源

本研究以常用数据库CNKI为来源，采用高级检索方式，以“雷公藤”、“糖尿病肾病”为主题词，检索方式为“主题=（雷公藤and糖尿病肾病）”检索时限从2004年01月01日至2023年12月31日，文献来源类别设置为“学术期刊”。

1.2 文献筛选

对检索所得的文献进行筛选，剔除重复发表、信息不完整及与主题不符的文献，筛选后的文献以“Refworks”格式导出，并命名为“download_**”。

1.3 分析方法

采用Citespace 6.3.R1软件进行雷公藤治疗糖尿病肾病的知识图谱构建，由于Citespace无法直接识别txt数据，需要先对数据进行转换，将格式由“download_**.txt”转换为“download_**_converted.txt”，并输出至data文件夹中，并对该文件夹中的数据进行可视化分析。可视化分析具体参数如下：时间划分为“2004年01月至2023年12月”，节点类型为“关键词”，节点筛选方式为“g-index”，k值为默认值25，精简选择“各个时间段”，其他参数均为默认值。

2 文献计量学分析结果

2.1 发文量趋势分析

从CNKI上共检索出761篇文献，其中学术期刊556篇，筛选后得到430篇。图1展示了从2004年至2023年近二十年间，有关雷公藤应用于糖尿病肾病治疗的文献年度发表数量。结果显示，在2004年-2023年的近20年期间，关于雷公藤治疗糖尿病肾病的发文量总体上呈先上升然后逐渐回落的趋势。从2004年至2020年，总体呈上升趋势，并在2017年达到高峰，发文量为43篇。但从2020年开始，发文数量有所回落，说明对雷公藤治疗糖尿病肾病的研究热度有所下降。

2.2文献期刊来源情况分析

使用Excel软件对筛选出文献的期刊来源进行分析，发现430篇关于雷公藤治疗糖尿病肾病的文献发表在200家期刊上。其中发文量≥5篇的期刊有14家，具体期刊见图2。从图表中可以看出，《中国中西医结合肾病杂志》是收录相关文献最多的期刊。该刊自2000年创刊以来，一直由中国中西医结合学会负责主办，并接受中国科学技术协会的指导。作为一份医学领域的学术期刊，它致力于分享和推广我国在中西医结合领域的临床实践、科研成果及预防策略，以此推动我国医学科学的现代化进程。

2.3文献作者和机构情况分析

使用Excel软件对筛选出的雷公藤治疗糖尿病肾病文献的作者进行分析。结果显示，发表文献数≥5篇的作者共有19人。其中发表文献最多的作者是宋纯东和陈卫东，各自发表了12篇文献，占总文献数的2.79%，其次是张燕，发表了8篇文献，占比1.86%，其他发表文献≥5篇的作者及其占比见表1。

通过Excel软件对作者机构进行分析，发现发文数量最多的为河南中医药大学，但其文献数量仅为7篇。经进一步核实，确认河南中医学院第一附属医院与河南中医药大学第一附属医院实为同一医疗机构，前者于2016年正式更名为河南中医药大学第一附属医院。因此，对作者机构进行重新复核，复核后发文数量≥5篇的机构见表2。由表可知，对雷公藤治疗糖尿病肾病研究较多的机构多为中医药类大学或其附属医院。这说明对雷公藤治疗糖尿病的研究多数为临床类型研究，研究者中临床医生占据多数。

2.4关键词分析

关键词是文稿中最能说明全文含义最能反映出中心内容的名词或词组，在文献中扮演着至关重要的角色，它能够鲜明、直观地表达出文献的主题，能帮读者快速了解研究内容。通过对关键词进行可视化分析，可以更加直观的发现关于雷公藤治疗糖尿病肾病的研究热点及研究趋势。

2.4.1 关键词中心度

本研究采用关键词作为节点，利用CiteSpace 6.3.R1软件内置的可视化分析工具，计算了关键词的中心度。中心度是评估节点在网络资源中的重要性的指标，其数值介于0到1之间。一般而言，中心度超过0.1的节点被认为是具有显著意义的中介点，中心度数值越高，表明其重要性越高[6]。在本研究中，我们筛选出所有中心度大于0.1的关键词，即为高频中心度关键词，具体结果详见表3。从表3的结果可以看出，在雷公藤治疗糖尿病肾病的研究中，共有8个关键词的中心度大于0.1，分别为“雷公藤”、“肾功能”、“蛋白尿”、“缬沙坦”、“安全性”、“足细胞”、“糖尿病”和“大鼠”，中心度分别为0.42、0.27、0.25、0.18、0.15、0.14、0.12和0.12。说明在雷公藤治疗糖尿病肾病方面，对其引起的蛋白尿的研究较多[7]。此外，除了雷公藤，缬沙坦也作为糖尿病肾病的辅助用药。

2.4.2关键词共现分析

关键词共现图主要用于揭示某一领域或主题中关键词之间的共现关系，进而探索该领域的研究热点、趋势和潜在关系。雷公藤治疗糖尿病肾病的共现图谱见图3。在此图谱中，每个节点象征一个关键词，节点的大小与该关键词的出现频次成正比，节点越大，意味着该关键词的出现频次越高，从而表明该关键词所代表的研究领域受到更多的关注。节点间的连线表示两个关键词之间的关联，连线的颜色和粗细分别揭示了它们关联的时间跨度和紧密程度[5]。由图可知，共有节点185个（N=185），连线323条（E=323），密度0.019（Density=0.019），通过调节节点呈现的数量，显现出各节点的名称，其中关注度较高的节点为：“雷公藤”、“肾功能”、“蛋白尿”、“缬沙坦”、“糖尿病”、“足细胞”、“安全性”和“大鼠”，结合关键词的频次，关注度排名前三位的是“雷公藤”、“肾功能”、“蛋白尿”，说明这三个关键词的研究热度很高。雷公藤在治疗糖尿病肾病中，对改善肾功能及蛋白尿有着很好的疗效。

2.4.3关键词聚类分析

在CiteSpace软件中使用LLR（Long-Likelihood Ratio）算法对关键词进行聚类分析，得出关键词聚类分析图，聚类的模块度（Modularity Q）和平均轮廓系数（Mean Silhouette）是评估聚类质量的重要指标，Q值越接近1，说明聚类分布越清晰，通常＞0.3即为可接受；S值越接近1，说明聚类的一致性越高，通常＞0.7即为高质量聚类；聚类编号按照大小排序，编号越小，聚类越大。雷公藤治疗糖尿病肾病的关键词聚类分析图见图4。其中本次聚类分析结果显示，模块聚类值Q为0.6571（超过0.3的标准），同时聚类平均轮廓值S达到0.9042（高于0.7的阈值），这表明所进行的聚类分析具有统计学意义。由聚类编号结果可知，聚类编号由小到大分别为：缬沙坦、雷公藤、大鼠、蛋白尿、尿蛋白、前列地尔、百令胶囊和疾病恶化。在图中，显示编号为0的节点代表缬沙坦，这是一种血管紧张素II受体拮抗剂。缬沙坦通过有效阻断血管紧张素II受体，能够扩张出球小动脉并松弛系膜细胞，从而改善肾小球基膜的通透性。此外，缬沙坦还能抑制肾脏组织的肥大和增生，具有降低血压和减少蛋白尿的效果[9]。雷公藤作为一种免疫抑制剂，具有抑制炎症细胞的作用，能增强机体免疫力。雷公藤和缬沙坦联合使用治疗糖尿病肾病时，效果显著，可显著降低尿蛋白并升高血白蛋白，对肾脏具有保护作用，且不良反应发生率低[10]。

2.4.4关键词突现分析

关键词突现图是CiteSpace等文献分析计量软件中一种重要的可视化分析工具，它主要用于揭示在特定时间段内，哪些关键词的频次发生了显著变化，即哪些关键词“突现”成为研究热点或前沿主题[8]。通过调节热点中的Y值，使突现词数量符合预期要求，设置Y值为0.4，得到的突现词数量为17。分析后得到的关键词突现图见图5。由图可知，强度从高到低的前五位是“蛋白尿”、“临床疗效”、“厄贝沙坦”、“肾功能”和“炎症因子”，说明这几个关键词为重点研究方向；从时间上看，近几年的热点是炎症因子、肾功能和糖脂代谢。

微量尿白蛋白是糖尿病肾病早期肾脏损伤的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据，其评价指标为尿白蛋白排泄率（UAER）或尿白蛋白肌酐比值（UACR）[11]。但随着研究的深入，发现部分糖尿病患者在发展为糖尿病肾病时表现为无临床意义的蛋白尿，但仍伴有肾功能不全。随着糖尿病患病率的增加，这种情况越来越常见。因此，推荐使用基于血清肌酐的估算肾小球滤过率（eGFR）公式，包括Cockcroft-Gault（CG）公式、肾脏病饮食改良（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式和慢性肾脏病流行病学合作研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）公式，用于糖尿病肾病的诊断[2][12]。

从关键词突现图可以看出，近年来的热点倾向于糖尿病肾病的机制研究。目前临床上关于糖尿病肾病的具体发病机制仍存在争议，多数学者认为其主要是由糖代谢水平紊乱、细胞因子异常改变和血流动力学紊乱等因素引起的。糖尿病患者长时间处于代谢紊乱状态，将会引发一系列的全身炎症反应，从而诱导糖尿病肾病的发生。免疫炎性反应的激活是该类疾病发生和发展的重要因素。因此，雷公藤作为免疫抑制剂，可有效抑制巨噬细胞在肾脏中的活化和浸润活动，从而有效缓解炎症反应，对糖尿病肾病的治疗具有较高的价值[13][14]。

3讨论

糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病的关键微血管并发症之一。该病症初期症状不明显，但当进入大量蛋白尿阶段后，病情进展至终末期肾病的速度将明显加快。因此，早期诊断和治疗糖尿病肾病对于提升糖尿病患者的生存率和改善其生活质量具有重要的临床意义[11]。雷公藤作为一种中药免疫抑制剂，能够有效抑制细胞免疫和体液免疫反应。它还可以有效抑制巨噬细胞在肾脏中的活化浸润活动。因此，雷公藤与降糖药、血管紧张素受体拮抗剂等药物联合使用，可以获得更好的临床疗效。

本研究系统梳理了CNKI数据库中2004年至2023年间近20年关于雷公藤应用于糖尿病肾病治疗的相关文献。首先，利用Excel软件对文献的发文趋势、期刊来源、作者及其所属机构进行了统计分析。随后，运用CiteSpace 6.3.R1软件对关键词进行了可视化分析。这些分析使我们能够全面了解雷公藤治疗糖尿病肾病的研究现状、研究热点及发展趋势等重要信息。

从文献发表数量来看，雷公藤治疗糖尿病肾病的发文数量整体呈现出先上升后逐渐回落的趋势，并于2017年达到峰值。但从2020年开始，发文量有所回落，说明对雷公藤治疗糖尿病肾病的研究趋势有所下降。从文献期刊来源来看，《中国中西医结合肾病杂志》收录的文献量最多，且明显高于其他期刊。从作者和机构上看，发文量较多的主要集中在国内中医药大学及其附属医院，这表明研究主要以临床研究为主。

通过对关键词的中心度和共现分析，排名前五的关键词为“雷公藤”、“肾功能”、“蛋白尿”、“缬沙坦”和“安全性”。从关键词聚类分析中可知，聚类编号最小的是“缬沙坦”，这也说明缬沙坦在雷公藤治疗糖尿病肾病中起到了很好的辅助作用。通过关键词突现分析，结合各年度的文献发表数量，研究热点逐渐由临床观察研究转向机制研究，尽管近年来文献发表数量有所减少，但文献质量可能有显著提升。近几年的研究焦点主要集中在“炎症因子”、“肾功能”和“糖脂代谢”等领域。

糖尿病肾病的病理生理机制极为复杂，涵盖了遗传信息、炎症因子、氧化应激、糖脂代谢紊乱等多个方面。炎症因子是一类低分子量多肽，具备自分泌、旁分泌和近分泌功能，能够在多种细胞因子和信号通路的调控下，协同调节炎症和免疫反应。这些因子由炎症细胞生成，例如IL-17、IL-18、TNF-α、TNFR1和MCP-1等，它们在破坏肾脏结构及疾病发生机制中扮演关键角色[17]。

网络药理学是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点进行多靶点药物分子设计的新学科[18]。通过构建“疾病-靶点-药物”相互作用网络，可以揭示疾病治疗的潜在靶点，并阐明药物的分子机制。已有研究采用网络药理学和分子对接技术，深入探讨了雷公藤在治疗糖尿病肾病中的分子作用机制。研究表明[19]，雷公藤中用于治疗糖尿病肾病的核心成分为Tripyofordin B1、雷藤酮、呋喃南蛇碱、雷酚酮内酯、苯代南蛇碱、β－谷甾醇、异黄腐酚等。这些核心成分作用于SRC、TP53等重要靶点。SRC，即肉瘤病毒蛋白，属于非受体酪氨酸激酶家族，其激活后可触发MAPK等信号通路，导致EGFR的反式激活和胶原蛋白的合成，进而推动糖尿病肾病的发生与进展。因此，抑制SRC蛋白可能对糖尿病肾病的预防和治疗具有积极作用。TP53基因，作为人体内关键的肿瘤抑制基因之一，编码的p53蛋白在细胞周期调控、细胞分化、凋亡及DNA修复等多个生物学过程中发挥重要作用。研究显示，通过靶向TP53调控细胞凋亡抑制因子1（TRIAP1），可以影响足细胞凋亡，从而促进糖尿病肾病的发展。因此，抑制TP53基因可能对糖尿病肾病具有预防和治疗潜力。KEGG通路富集分析揭示，调控Rap1、胰岛素抵抗、TNF等信号通路，可有效治疗糖尿病肾病。Rap1作为一种小型GTP酶，是足细胞中的关键信号节点，能够调节由血管紧张素II诱导的炎症细胞因子表达，改善肾小管损伤，延缓糖尿病肾病的进展。。这可能是缬沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂在治疗糖尿病肾病中有良好效果的原因之一。胰岛素抵抗的肾细胞中，炎症和免疫反应途径显著上调，与糖尿病肾病的进展有关。除此之外，胰岛素抵抗还与足细胞中NRBF2基因的表达变化有关，胰岛素抵抗可能是造成糖尿病肾病早期蛋白尿的主要因素。肿瘤坏死因子（TNF）是一种主要由巨噬细胞等免疫细胞分泌的细胞因子，在感染、炎症及免疫反应中扮演重要角色。在糖尿病肾病中，肿瘤坏死因子能够激活足细胞ROS-p38MAPK通路，从而诱导足细胞凋亡。通过阻断TNF的信号通路，可有效抑制足细胞凋亡，延缓糖尿病肾病的进展。随着对糖尿病肾病发病机制的深入研究，能够引起糖尿病肾病的通路越来越多，这也为治疗糖尿病肾病提供了新的方法。在对治疗糖尿病药物作用机理的研究基础上，从作用机制方面开发雷公藤与其他药物的联合用药，有助于提高疗效，减少不良反应的发生。

总之，本研究运用文献计量学的方法，通过检索与雷公藤治疗糖尿病肾病的相关文献，并利用CiteSpace软件进行可视化分析，对雷公藤在糖尿病肾病治疗中的现状及研究热点进行了深入探讨，有助于把握现阶段研究热点，减少资源的浪费，并为今后有关雷公藤治疗糖尿病肾病的相关研究提供参考。本研究仅从CNKI数据库获得数据，数据来源相对单一，可能无法全面反映该领域的研究现状。在未来的研究中，我们将纳入更多国内外数据库，以进一步丰富和完善研究内容。此外，在文献筛选过程中可能存在主观性，后续研究中，可以考虑使用合适的文献管理软件，以增强研究的科学性和严谨性。

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通讯作者：李佐静（1977.10-），女，博士，教授，研究方向：从事药学信息学研究。