【中图分类号】R733.7    【文献标识码】 A      【文章编号】1731-4856（2022）17--01

1 病例资料

患者，男性，39岁，因“左侧腋下肿块3个月”于2017年7月来我院就诊。肿块质硬，活动性差，按压有刺痛感。患者脾脏肿大并多发实质性占位性病变，伴脾门及后腹膜淋巴结侵犯。血常规：白细胞6.4×109/L；中性粒细胞61.7%； 血红蛋白159g/L；血小板212×109/L。LDH1478U/L。肿块穿刺病理：淋巴组织异常增生，高度可疑淋巴瘤。免疫组化：CD3-，CD20+，CD79a+，CD30+，CD5-，CD10-，Bcl-6+，ALK-，MUM1+，Ki-67（阳性细胞分布不均，平均60%），PAX-5+，CD21-，Myc（平均30%），CyclinD1-，CK（pan）-，EBER-，考虑高度侵袭性B细胞淋巴瘤。PET-CT：左侧腋窝多发淋巴结肿大，FDG代谢异常增高，脾脏、左侧肾上腺区FDG代谢异常增高伴多发结外浸润可能。流式：成熟淋巴细胞群占非红系的7.76%（T细胞为主，少量B和NK细胞）。诊断“非霍奇金淋巴瘤”（弥漫大B细胞性，NON-GCB型，ⅣA期，国际预后指数（IPI）评分2分）。患者既往“乙肝病毒携带者”20余年，长期予恩替卡韦抗病毒治疗。2017年7月21日、8月11日、9月1日、9月22日、10月18日予R-DA-EPOCH方案化疗（美罗华700mg d0，VDS1mg d1-4，VP-16 90mg d1-4，里葆多60mg d1，DXM 15mg d1-5，CTX 1.38 d5）。2017年12月26日予CHOP方案化疗（CTX 1.0g d1，表柔比星90mg d1，VDS4mg d1，DXM 15mg bid d1-5），辅以恩替卡韦抗乙肝病毒，法罗培南抗感染。2018年1月18日行CHOP方案化疗（CTXD1，VDS 4mg D1，里葆多60mg D1，DXM 15mg D1-2，强的松片20片D3-5），2月12日行R-CHOP+MTX方案化疗（美罗华700mg d0，VDS4mg d1，里葆多60mg d1，DXM 15mg d1-5，CTX 1.38 d1，MTX 5.5g d15）。患者规律复查疾病稳定。2018年2月27日行CTX 5.5g d1化疗后等待移植。3月12日至4月19日行放射治疗，5月24日开始予BEAM方案预处理，5月31日回输自体造血干细胞170ml，低细胞期予输血、抗感染支持后好转。患者从2017年定期监测EB病毒DNA含量，至2019年11月4日数值一直低于检测线。2021年7月血常规：白细胞1.85×109/L；血红蛋白90g/L；中性粒细胞0.20×109/L；血小板7×109/L。轻链KAPPA、LAMBDA定量（尿）：K轻链8.82mg/dL，L轻链3.85mg/dL。轻链KAPPA、LAMBDA定量（血）：K轻链789.00mg/dL，L轻链 487.00mg/dL。ß2微球蛋白4.23mg/L。染色体：45，XY，-7[8]/46，XY[2]。骨髓常规：粒系原始细胞比例增高占13%，形态学提示MDS-EBⅡ。流式：原始髓系细胞群约占24.32%，表达CD117、CD34、CD33、CD13、HLA-DR、CD38（弱）、CD123。PNH检测：红细胞和粒细胞的CD55、CD59表达水平均未见明显降低。骨髓病理：造血组织增生大致正常，幼稚细胞增多，未见明显异常淋巴细胞，考虑MDS。免疫组化：MPO（粒系细胞+），E-cadherin（红系细胞+），CD117（散在+），CD34（散在+），CD61（巨核细胞+），CD3（T细胞+），CD20，CD19，PAX-5（B细胞+），CD138（浆细胞+），CD163（组织细胞+），P53（-），Kappa（K），Lambda（λ）（部分+）。白血病融合基因结果WT1 3.28%，免疫球蛋白重链（IgH）、TCR重排阴性。基因突变检测：DNMT3A、RUNX1、IDH2、CROCC。诊断“骨髓增生异常综合征（高危组）”。2021年7月14日、8月13日予地西他滨34mg d1-5化疗2周期。8月12日骨髓常规：原始细胞占9%。2021年8月EB病毒DNA含量1.28×106拷贝/ml，予利妥昔单抗清除EB病毒。10月27日PET/CT：鼻咽顶后壁及双侧壁粘膜增厚伴FDG代谢增高，SUV最大值约9.8；双侧颈部多发淋巴结肿大，FDG代谢增高，SUV最大值约4.9，考虑治疗后仍伴肿瘤活性存在。鼻咽部活检未见明确克隆性增生。9月、10月、11月骨髓常规和流式均未缓解。2022年2月9日骨髓常规：原粒占24%。流式：原始髓系细胞群占33.70%，表达CD117、CD34、CD33、CD13、HLA-DR、CD38（弱）、CD123。PET/CT：鼻咽顶后壁及双侧壁粘膜SUV最大值约11，双侧颈部SUV最大值约7.0。诊断原发病进展转急性白血病（M2）。2月14日行阿扎胞苷126mg QD×7+维奈克拉200mg QD口服治疗原发病，3月骨髓常规：原始3%。4月流式：异常原始髓系细胞占8.466%。6月流式：异常原始髓系细胞占2.127%。7月5日予Ara-C+BuCy+MECCNU+ATG方案预处理（Ara-C 6.5g -8～-7d， BU 44.5mg q6h -6～-4d，CTX 2.9g -3～-2d，司莫司汀 400mg，-1d，ATG 总量250mg，-3～-1d），7月13日输注非亲缘外周血造血干细胞220ml，予MMF+CsA+MTX预防GVHD，凯时预防SOS，IVIG 10g/W提高机体免疫力，骨髓空虚期辅以升白、特比澳升血小板。8月18日、9月6日骨髓常规、流式均缓解。患者出院后一般情况好，门诊随访中。

2 讨论

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）约占非霍奇金淋巴瘤的30-40%，发病人群多为中老年人，10-15%患者会出现骨髓侵犯，40-50%患者出现淋巴结外病变，伴发热、盗汗等全身症状，进展迅速，如不及时积极治疗，中位生存期不足一年[1]。美罗华作为单克隆抗体，与B淋巴细胞的CD20抗原反应杀伤B细胞，与CHOP联合治疗疗效更好[2]，且可清除微小残留病灶，提高治愈率，适用CD20阳性的复发或者难治的淋巴瘤[3]。

患者2017年7月诊断DLBCL，且合并巨大肿块及多脏器累及，保持规律化疗，然而化疗无法根治本病，存在疾病复发的可能，遂于2018年5月行自体外周血干细胞移植（APBSCT）。与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）相比较，ASCT无供体选择困难，适用范围广，移植后造血重建快，无移植物抗宿主病，技术要求低，经济安全[4-5]。然而ASCT缺乏移植物抗淋巴瘤（GVL）效应，且预处理肿瘤净化不彻底，肿瘤细胞残留易导致移植复发率高。自移植后的维持和巩固治疗可以降低淋巴瘤的发病率，延长生存质量[6]。

NHL病程进展可侵犯骨髓，但其骨髓异常细胞多为原始、幼稚淋巴细胞以及免疫母细胞，AML细胞少见。患者4年后转MDS，5月后MDS转白血病，流式可见两群异常细胞，多考虑治疗相关性白血病（TRL）。目前认为放化疗药物易诱发TRL，因其可导致机体免疫紊乱甚至缺陷，无法识别并杀灭体内异常肿瘤细胞[7]。化疗药物烷化剂（环磷酰胺等）可导致DNA链间和链内交联及断裂，引发基因突变，抑制DNA的复制，导致细胞增殖失控[8]。其所致AML多由MDS转化而来，通常在治疗后5-7年发生[9]，可出现7号或5号染色体的异常[10]。患者34岁时诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，因多次复发，反复应用以烷化剂为主的化疗方案，1年后行ASCT，术后3年继发MDS时出现EB病毒感染和7号染色体异常，5个月后转为M2。患者有乙肝病史二十余年，有文献指出白血病和淋巴瘤可能存在共同致病因子，如EB病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）等。HBV可与机体染色体整合，导致原癌基因突变、缺失、抑癌基因被刺激[11]。EBV有嗜人类淋巴细胞性，既可用原位杂交技术（FISH）检测EBV编码的RNA（EBER），也可荧光定量测定EBV-DNA拷贝数。EBV表面包膜糖蛋白gp350/220能与CD21分子结合，B细胞多表达CD21，所以EBV与B细胞紧密相关[12]。有文献表明，WT1基因表达增加与MDS演变进展为白血病有一定联系，可作为预测MDS病情变化、评估预后的特异性指标[13]。例2患者诊断MDS时WT1基因阳性，5月后转化为M2，与文献相符。

TRL化疗疗效不佳，预后差，早期骨髓移植治疗可能唯一可能治愈的方法。文献报道，移植后复发患者中位生存时间3-4个月[14]，因此降低复发风险尤为重要。降低移植前残留的白血病细胞数量可减少移植后复发率。研究显示，利妥昔单抗既能杀伤肿瘤细胞，又不对造血干细胞造成损伤，可显著改善DLBCL的预后[15]。患者行ASCT移植后又复发，现行allo-HSCT目前缓解状态，是否有效有待进一步观察。

随着医学进步、新药研发以及综合治疗经验的积累，制定放化疗方案时，要充分考虑患者的年龄、身体条件，化疗药物单药或联合应用以及累积剂量，治疗期间定期监测血常规、骨髓常规、流式、基因以及染色体，乙肝病毒、EB病毒等指标，从而实现个体化精准化治疗。患者在行造血干细胞移植后应巩固治疗稳定疗效。非霍奇金淋巴瘤合并急性白血病有待进一步深入探索，提高患者的生存质量，改善预后。

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