摘 要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知和记忆功能受损为主要特征的神经退行性疾病，是老龄人口中发病率最高的疾病之一，目前仍无法完全治愈，对个人及社会造成了重大危害。由于其发病机制尚未明确，因此目前市场上的药物对于AD的治疗仅起到缓解作用。其中，AChE抑制剂类药物可以改善胆碱能系统的障碍、αβ的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激损伤、突触可塑性下降等AD发生发展的不同环节，从而改善AD症状和认知功能，在治疗此类疾病中发挥重要作用。本文归纳总结了近年来AChE抑制剂抗阿尔茨海默病的研究进展，为开发优效的抗AD药物分子提供理论依据。

关键词：AChE抑制剂；阿尔茨海默病

引言

阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease，AD）是一种以记忆和认知功能障碍为主要特点的中枢神经系统退行性疾病，其会破坏患者的记忆和其他重要的精神功能，导致患者的认知能力下降和渐进性记忆丧失。目前用于AD治疗的药物主要分为目前临床常用的抗AD药物主要为3类：胆碱酯酶抑制剂；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂；基于脑-肠轴抑制神经炎症机制相关药物。而胆碱酯酶抑制剂是一种能和胆碱酯酶结合并抑制其活性的抗胆碱酯酶药，其作用是将胆碱能神经末梢释放的Ach堆积，发挥兴奋胆碱受体的作用。

1.AChE的结构与功能

乙酰胆碱酯酶一般呈球状，由ａ／ｐ蛋白组成，含有537个氨基酸残基，通过蛋白质结构解析技术来进行研究得以发现，AChE与采用的蛋白1OCE的序列相似性为100%，其最显著的特征是分子表面有一个深且窄的峡谷，其长度约2nm，里面涵盖了各种活性位点。AChE晶体结构中有三个重要的活性位点：催化位点、外周位点和胆碱结合中心。其中催化三联体中Glu327和His440参与了ACh的催化水解，对AD的缓解有一定效果[1]。AChE一经被发现就在各种昆虫和动物上进行研究，它是一种作用在生物上的神经递质水解酶，能够催化其水解成乙酸盐和胆碱，降低其活性从而导致AD的发病。与不同底物或抑制剂结合时，AChE晶体的空间取向是不同的，据此可将AChE构象分为团口、半开和开口三类。代表性晶体复合物分别是他克林（闭口，1ACD）、石杉碱甲（半开，1VOT）和多奈哌齐（开口，1EVE）复合物。

2.AChE抑制剂作用机制

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE）是胆碱能神经递质ACh水解的主要关键酶，也是治疗阿尔茨海默病（AD）最早用于临床的药物之一。美国食品药品管理局批准AChE抑制剂他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利斯的明（rivastigmine）及加兰他敏（galantamine）等作为治疗AD的药物。许多学者对AChE的作用机制进行了深入研究并将内容扩展到分子改造领域。

2.1他克林

众多研究者通过抑制他克林的肝毒性来开发新的多功能药物。罗金重[3]等将他克林部分（ChEs抑制活性）和丙炔胺部分（MAOs抑制活性）结合在一起，设计合成出了具有AChE和MAO-B抑制的双靶点分子。

2.2多奈哌齐

多奈哌齐可降低突触间隙乙酰胆碱分解水平，控制AD患者病情进展，并具有可逆性抑制作用。涂雪松等胞磷胆碱能够结合脑细胞中的膜磷脂并能够促进脑内营养物质代谢，多奈哌齐与其联合在治疗轻中度AD方面有良好的效果。此外，何鲜艳等从炎症因子的角度，探究了益生菌制剂联合多奈哌齐对中重度AD患者临床疗效，为治疗中重度AD提出了新思路。

2.3利斯的明

利斯的明主要官能团为氨基甲酸酯，这一结构激发了新型AChEI的设计和合成。基于氨基甲酸酯官能团，Shtyrlin等设计并合成了AChEI等一系列新型多靶点抗AD配体复合物。在分子水平上，国内研究者杨渊韩等突破性地发现利斯的明模仿乙酰胆碱与酶的结合，“展平”酶酯水解位点的氨基甲酸酯位点使抑制时间长达10 h。

2.4加兰他敏

加兰他敏同样也是一种很好的AChEI，可作为治疗AD轻度至中度药物。国内学者普遍认为有必要对其进行更深入的研究。马莉等从加兰他敏联合治疗角度进行差异性研究，结果提示肠道益生菌联合加兰他敏片以及氢溴酸加兰他敏片联合维生素E均能改善AD患者认知症状，联合治疗前景广阔。

3.常用AChE抑制剂的研究

他克林因肝毒性较强，易产生严重不良反应，有关其与衍生物的设计被广泛研究。应侠合成了他克林衍生物，肝毒性较低，且具有抑制胆碱酶活性、抗氧化、钙离子拮抗等作用。双联他克林衍生物活性相比于他克林提高了约1400倍，且肝毒性显著降低，20个新合成的他克林-阿魏酸-NO供体化合物，与他克林相比具有更高的体外胆碱酯酶抑制活性和更低的肝毒性。多奈哌齐作为一种可逆性AChE抑制药，口服吸收效果较好，无肝毒性，且与食物一同服用影响不大，但会产生严重的不良反应如心绞痛等，且哮喘或者阻塞性肺病患者应慎用。陈湘玲等比较多奈哌齐单一治疗组和多奈哌齐联合石杉碱甲片治疗组的临床疗效，研究表明联合组5－羟色胺、γ－氨基丁酸等神经递质水平和细胞因子水平显著提升，强化疗效。利斯的明又名卡巴拉汀，是一种具有双重抑制作用，即同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的AChE抑制剂，其不良反应较轻微且对肝功能无影响。张建强等发现盐酸多奈哌齐联合重酒石酸卡巴拉汀胶囊治疗组的MMSE评分和MoCA评分显著升高，ADL评分显著降低，不良反应发生率也更低，充分发挥卡巴拉汀对基底核、海马和额叶以及颞叶的乙酰胆碱酯酶的独特抑制作用，联合用药以更好改善AD患者认知功能障碍，具有特效性。加兰他敏作为一种治疗轻、中度AD的胆碱酯酶抑制剂，具有作用持久、毒性低的特点，基于对Ca2+-激活的K+通道独特的阻断作用，在临床治疗上具有显著效果。研究表明，通过MMSE、ADL、TESS评定疗效及安全性，发现加兰他敏尤其能够显著改善轻、中度AD患者的记忆力、回忆力；联合用药能够显著缩短AD患者脑干诱发电位潜伏期且增加脑干诱发电位波幅，疗效更佳。石杉碱甲作为一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，能够提升神经突触间隙内的乙酰胆碱水平，增强神经元兴奋传导，从而强化患者记忆能力。李锦等人运用石杉碱甲治疗AD患者有显著效果，能够提升AD患者认知功能。

结语与展望

截至目前，AD药物研发仍未取得突破性进展，新型高效的AD药物研发迫在眉睫。虽然该病的病因和发病机制尚不完全清楚，但乙酰胆碱酯酶是目前公认的靶点，具有很大的发展潜力。基于AD发病机制的复杂性，多靶点定向配体策略受到众多研究者的青睐。未来，使多靶点化合物最终开发成新药，从而成功地应用于临床，成为治疗阿尔茨海默病的理想药物。

参考文献

[1]施明安，袁建忠，唐振华.乙酰胆碱酯酶的晶体结构及功能位点[J].农药学学报，2000（03）：1-7.

[2]徐恩斌，张忠兵，谢渭芬.乙酰胆碱酯酶的研究进展[J].临床与病理杂志，2003，23（1）：73-75.

[3]罗金重.他克林-丙炔胺衍生物的设计、合成及抗阿尔兹海默病研究[D].江西中医药大学，2023.