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摘 要：宫颈癌是第四大影响全球女性死亡的常见癌症。超过70%的宫颈癌病人是由HPV 16型和18型引起的，目前宫颈癌的常见标准治疗包括手术切除、放疗、化疗。但具有明显的副作用，对晚期患者疗效有限，所以复发或转移性宫颈癌患者治疗方法选择性少，免疫疗法为晚期宫颈癌患者带来了希望，使宫颈癌患者的寿命得到了延长，本文通过分析近10余年文献，对复发转移性宫颈癌免疫治疗研究进行总结阐述，为今后宫颈癌免疫治疗的基础研究、临床治疗提供更多思路。

关键词：宫颈癌；免疫治疗；研究进展

宫颈癌为我国第四大的妇科常见恶性肿瘤，严重危害患者的身心健康。目前早期宫颈癌通过规范化的处理后生存期得以延续，但也有小部分病人仍存在着复发转移的可能。2022年，国家癌症中心发布的数据显示[1]，中国宫颈癌年新发病例数为119 300例，年死亡病例数为37 200例。在中国，每年宫颈癌的发病率为16.56/10万人，死亡率为5.04/10万人[2]。虽然现在对早期宫颈癌的管理已高度标准化，但在2021年之前，即免疫、靶向治疗等新治疗技术开始之前，对复发及转移期宫颈癌患者的治疗几乎没有取得进展[4]。免疫治疗对肿瘤的针对性更强、对病人安全性更好，可进一步延长患者寿命，因而迫切需要更加有效地免疫疗法造福晚期复发转移性宫颈癌患者。以下我们针对复发转移性宫颈癌的免疫治疗进展进行总结，为复发转移性宫颈癌的治疗提供思路。

1.疫苗策略

1.1治疗性疫苗

HPV是宫颈癌和其他HPV相关癌性恶性肿瘤发生的主因，制定预防其相关癌症的免疫策略至关重要。预防性疫苗可以让未感染HPV的患者产生HPV的中和抗体，从而建立保护性免疫[5，6]，市售的预防性宫颈癌疫苗以四价九价常见，但对已感染过 HPV 的女性来说，预防性 HPV 疫苗的效果较差。疫苗不仅可以预防，而且研究发现它们对HPV感染相关病变（如：宫颈上皮内瘤变、生殖器疣、肛门肿瘤和复发性呼吸道状瘤病）等患者的治疗也有益[7]。因此，治疗性疫苗的研究尤为关键。E6和E7蛋白是高风险型HPV特有的致癌蛋白。E6和E7基因编码的蛋白在病毒致癌过程中起关键作用，因此E6和E7是治疗性HPV疫苗的理想靶标[8]。治疗性活疫苗的原理是诱导机体产生细胞免疫应答，识别及杀伤表达 E6、E7 蛋白的细胞，目前常见治疗性疫苗类型主要有：活载体疫苗、肽疫苗、蛋白疫苗及 DNA 疫苗等[9]。

1.1.1活载体疫苗

活载体疫苗的原理是将减弱的活病毒或细菌注入人体，经过基因改造，激发免疫系统产生抗体。李斯特菌是一种有前景的细菌性载体，ADXS11-001 疫苗是一种编码 HPV16 E7 的基于李斯特菌的细菌载体疫苗，对于表达E6 / E7的肿瘤表现出免疫应答反应，目前正处于宫颈癌患者的III期临床试验中，已对复发性或持续性宫颈癌患者显示出较好效果[10]。通过使用腺病毒、牛痘病毒、α病毒等多种活病毒载体，可以有效感染宿主细胞，并利用宿主细胞的翻译机制表达HPV的E6和E7抗原，从而诱导免疫反应。这些病毒载体疫苗的开发和应用为针对HPV相关癌症的治疗提供了新的途径[11]。牛痘具有高传染性、安全性高和整合到宿主 DNA 基因组中的风险低的优点，是目前最有前途的病毒载体之一。美国最新生产的治疗性疫苗包括Cervarix，Gardasil 9 和Gardasil可用于治疗各种类型的HPV，其长期疗效已得到证实[12]。病毒样颗粒疫苗作为最新的HPV疫苗，已被证实在治疗中有效[13]。虽然活载体疫苗可以安全地应用于大多数患者，但对于免疫功能低下和老年患者来说，使用这种疫苗可能带来更高的风险。主要是因为他们的免疫系统无法有效地控制和清除疫苗病毒，可能引发感染和更严重的副作用。

1.1.2 DNA及RNA疫苗

DNA及RNA疫苗是一种核酸介导的免疫接种疫苗。当它被导入机体后，被机体细胞所摄取并表达抗原蛋白，从而诱发机体对该蛋白的免疫反应。相对于蛋白疫苗，DNA疫苗易于制造、纯化高，稳定性好，且不产生针对载体的抗体，允许重复接种以获得长期保护。VGX-3100是迄今为止第一个也是最成功的治疗性DNA疫苗，显示出对CIN2 /3有效。目前，在一项III期试验（NCT03185013）中，VGX-3100能够发挥疗效的同时了确保疫苗的安全性和患者对疫苗的耐受性。在另一项II期研究中，VGX-3100单独或联合咪喹莫特在患有HPV16 /18阳性外阴高度病变的女性中进行了测试（NCT03180684），其结果也证实了VGX-3100的有效性和安全性[14]。但DNA疫苗免疫原性差。RNA疫苗宿主细胞范围广，由于病毒RNA在3-5天内降解，安全性高，无染色体整合，复制效率高，表达水平高，使RNA病毒载体成为一种有吸引力的方法[15]。但RNA疫苗稳定性差，有关HPV的RNA疫苗相关临床研究较少。

1.2过继免疫疗法（ATC）

继性T细胞免疫疗法（ACT）或T细胞基础的疫苗的工作原理是经过体外培养、修饰和筛选，将宿主的T细胞激活并特异性地识别肿瘤抗原，然后重新引入宿主体内，以引导T细胞精准攻击肿瘤。ACT方法包括：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、工程T细胞受体T细胞（TCR）和嵌合抗原受体（CAR）。将从肿瘤样本中分离的T细胞进行体外培养后，再重新注入患者体内，这就是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的过程[16，17]，有研究表明[18] TIL 与纳武利尤单抗的联合治疗，结果显示客观缓解率（ORR）为 25%，疾病控制率（DCR） 为 62.5%，无进展生存期（PFS）为 6.1 个月，总生存期（OS）为 11.3 个月，这提示了其与其他免疫治疗联合治疗宫颈癌的可行性和有效性。但ACT是否可以促进转移性宫颈癌的消退还有待观察[19]。此外，ACT疗法可能会引起短暂性的淋巴细胞耗竭[20]。总之，ACT是个体化和免疫原性使它们成为目前是癌症研究中最有希望的免疫疗法之一。

2.免疫检查点抑制剂

2.1 免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗

有研究发现，造成免疫逃逸和肿瘤治疗抵抗的原因之一是肿瘤细胞表达一些蛋白如：IDO（吲哚胺2，3-双加氧酶）：肿瘤细胞和肿瘤相关细胞通过表达IDO，代谢色氨酸，抑制T细胞的增殖和功能；还有TGF-β（转化生长因子-β）：肿瘤细胞分泌TGF-β，抑制T细胞和NK细胞的活性，促进免疫抑制性微环境的形成。这些相关蛋白，调节免疫检查点和抑制T细胞的免疫功能，阻碍抗原的呈递[21，22]。因而许多免疫调节疗法正在各种临床试验中，探索不同的潜在靶点，包括PD-L1/PD-1和CTLA4抗体、诱导共刺激分子4-1BB和OX-40以及T细胞免疫球蛋白-3（Tim-3）等。

2.1.1 PD-1抑制剂

帕博利珠单抗是一种的PD-1抑制剂。2017年5月，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗转移性MSI‐H或dMMR实体瘤患者。推荐剂量为200 mg每周3次静脉注射或400mg每6 周。该批准基于五项临床试验的结果（KEYNOTE‐016、KEYNOTE-164、KEYNO‐012、KEYNOTE‐028和KEYNOTEMR‐158），其中包括患有MSI‐H和/或dMMR的子宫内膜癌患者[23]，这是FDA首次批准基于通用生物标记物而非肿瘤来源的癌症治疗。两项II期试验评估了帕博利珠单抗在子宫内膜癌患者中的抗肿瘤活性，并提供了最新结果。第一项研究调查了帕博利珠单抗作为dMMR和/或MSI‐H复发病例的单一疗法。中位随访时间为25.8个月，ORR为58%。另一项研究探讨了在晚期或复发性疾病的化疗中添加帕博利珠单抗，结果显示ORR为77.8%，中位无进展生存期PFS为10.55月[24]。据实验结果推测，帕博利珠单抗和乐伐替尼联合用药优于单独化疗。在2020年6月12日，FDA批准了帕博利珠单抗用于肿瘤表达PD-L1 （CPS大于或小于1%）的化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者，是迄今为止唯一被批准用于该类适应症的药物[25]。

西米普利单抗是一种高亲和力的人抗PD-1单克隆抗体。一项针对608 例一线铂类治疗后进展的复发/转移患者中的III 期实验结果提示，使用西米普利单抗与选择性化疗治疗，结果提示接受西米普利单抗治疗的患者中有56.7%（n = 300）发生治疗相关不良事件（AE），而接受化疗的患者中有81.4%（n = 290），并且未观察到新的毒性。与化疗相比，西米普利单抗治疗在患者报告的总体健康状况/生活质量和身体功能评分方面均有统计学意义的改善，以及在疼痛和食欲方面均有改善。在最近的更新中，608例随机患者中，与化疗组相比，西米普利单抗增加了生存期 ，死亡风险分别降低38%和35%。[26，27]

Prolgolimab（BCD-10）是一种抗PD-1抗体。III 期 FERMATA 试验正在研究Prolgolimab （BCD-100）与安慰剂联合铂类化疗（顺铂或卡铂 + 紫杉醇）±贝伐珠单抗治疗未经治疗的复发转移性宫颈癌患者的疗效和安全性[28]。该试验正在俄罗斯、格鲁吉亚、中国和土耳其等国家进行，旨在招募约 316 名鳞状细胞癌组织学患者，预计将于2024年12月完成。2023年ESMO 年会报告了[1]艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发转移性宫颈癌的Ⅱ期临床试验结果显示，中位随访14.0个月，共对58例患者进行了疗效评估，ORR为81.0%，其中8例患者达到CR，疾病控制率为98.3%，中位PFS达14.3个月，这提示了Prolgolimab与其他化疗/免疫治疗联合治疗宫颈癌的有效性。

2.1.2 PD-L1抑制剂

PD-L1作为PD-1的配体，在肿瘤细胞上高表达，成为免疫检查点抑制剂治疗中的重要靶分子。免疫检查点抑制剂可以通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而实现肿瘤的有效治疗。当PD-L1结合PD-1时，T细胞失活。PD-1 / PD-L1轴的结合导致许多免疫细胞失活，包括CD8 + T细胞[29]。目前FDA批准的，但尚未批准用于宫颈癌的抗PD-L1抗体包括度伐利尤单抗，阿维鲁单抗和阿替利珠单抗。一项正在进行的III期试验（NCT0355683）正在招募患者，主要研究阿替利珠单抗是否可以改善转移性/复发性宫颈癌患者的治疗疗效[30]。另一项II期试验（NCT03260023）正在评估阿维鲁单抗联合TG4001（一种HPV疫苗）在一组复发性或转移性HPV-16阳性晚期恶性肿瘤患者中的活性，目前已经观察到持久的反应，但患者随访仍在进行中。度伐利尤单抗是一种高亲和力 IgG1 单克隆抗体阻断 PD-L1，已获得 FDA 的加速批准用于治疗尿路上皮癌。此外，一项III期试验（CALLA;NCT03830866）正在评估在局部晚期宫颈癌的同步放化疗中加用度伐利尤单抗的疗效。

2.1.3 抗CTLA-4药物

T细胞表面重要的共刺激分子之一：CTLA-4即CD152。最近一项临床试验报道了[31]抗CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗在复发性宫颈癌中的安全性，表明伊匹单抗在人群中可以耐受，并且可以介导抗CTLA-4特异性免疫应答，但该药物的推广需要广泛和长期的临床观察[32]。一项 I 期试验 （GOG-9929），测试了在淋巴结阳性宫颈癌患者的标准根治性放化疗后序贯加用抗 CTLA-4 检查点抑制剂伊匹单抗的情况。伊匹单抗每 21 天以两种不同的剂量水平给药四个周期：3 mg/kg 和 10 mg/kg。21 例患者入组并完成了至少两个周期的伊匹木单抗治疗。该研究的结果提示，1年无进展生存率为81%，总生存率为90%。该研究结果提示伊匹单抗或可延长宫颈癌患者生存期。

2.1.4其他免疫检查点

T细胞的免疫功能受到多种因素的调节，其中包括一系列共刺激受体和抑制受体。共刺激受体包括诱导共刺激分子4-1BB和OX-40，而抑制受体则包括PD-1、CTLA-4和Tim-3等。近期发现的抑制受体，如T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基序（ITIM）结构域蛋白（如TIGIT）、杀伤细胞凝集素样受体G1和2B4，也备受关注[33]。免疫疗法在转移性宫颈癌的治疗中显示出越来越大的潜力，尤其是对于PD-L1阳性肿瘤患者。尽管免疫单药治疗在二线治疗中的反应率较低，但其持久性良好[25]。泽弗利单抗是一种新型的检查点抑制剂，即抗CTLA-4药物，已经成为宫颈癌治疗的研究焦点。此外，正在进行一项II期研究（GOG-3028），旨在评估巴替利单抗（抗PD-1）联合泽弗利单抗治疗一线化疗后病情进展的晚期宫颈癌患者。初步数据显示其整体反应率为26.5%[34]。

2.2 免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗

抗 PD-1 抗体纳武利尤单抗和抗 CTLA-4 抗体伊匹木单抗的联合治疗已被批准用于治疗几种实体瘤。另一种抗PD-1 IgG4抗体纳武利尤单抗也被评估用于治疗宫颈癌。CheckMate 358试验是一项评估纳武利尤单抗单药治疗效果的I/II期研究。该研究在复发性或转移性宫颈癌患者中的结果很有希望，ORR为26.3%，中位OS为21.9个月[35]，该研究表明纳武利尤单抗单药可延长复发性或转移性宫颈癌患者生存期。

3.联合疗法

有研究指出在治疗老年中晚期宫颈癌患者中，免疫治疗联合热疗加放疗的治疗模式或许可以成为老年中晚期宫颈癌的治疗新选择[36]。石蕊指出[37]中晚期宫颈癌经卡度尼利单抗单药及联合化疗治疗在生存方面受益，卡度尼利单抗单药及联合化疗治疗可为复发性宫颈癌的治疗提供新思路。

4.小结与展望

综上所述，尽管免疫治疗有望改善复发转移性宫颈癌的治疗疗效及预后，但是还是存在一些不足之处：一方面特殊类型的宫颈癌（宫颈内分泌肿瘤、PD-L1阴性、非HPV感染）该如何治疗，目前还缺乏研究；另一方面免疫药物耐药性及安全性问题还需深入研究。在免疫治疗中，规范的用药方法、用药时间及更好地制定个性化治疗方案还需更多的实验去探明和验证。随着科学的不断进步，配合宫颈癌疫苗宣教和接种的普遍开展，分子生物学的研究不断深入，生物标志物可能在宫颈癌的早期诊断和早期复发预测中扮演重要角色。免疫治疗面临着诸多挑战，但随着科学技术的不断发展和研究的深入，相信这些难题将会逐步得到解决，为癌症患者带来更有效的治疗选择。

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作者简介

莫江谜（1998-），女，壮族，广西河池人，本科，右江民族医学院，在读研究生，研究方向为放射肿瘤学。

通讯作者

王洪乾，（1966-），男，汉族，广西平南县人，研究生毕业，玉林市红十字会医院，主任医师，研究方向：恶性肿瘤特别是鼻咽癌的诊断与放射治疗、靶向治疗与免疫治疗。