摘 要：先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是我国最常见的出生缺陷，发病原因与遗传、环境因素相关，具体未明确。产前超声检查存在一定局限性，可能导致先天性心脏病患儿漏诊、误诊，对家庭、社会带来负担，尤其是复杂型先天性心脏病。近年来随着超声检查技术的发展及遗传学检查的普及，先天性心脏病的产前检出效率明显提高。本文对先天性心脏病的产前超声检查、遗产学检查及先天性心脏病的预后进行综述。

关键词：儿童；先天性心脏病；超声检查；遗传学检查；预后

先天性心脏病是指胚胎期心脏及大血管发育异常而导致的心血管畸形。据研究报道全球先天性心脏病总患病率是增加的，先天性心脏病的出生率也存在地理差异，亚洲的先天性心脏病出生率最高约为9.3‰[1]。许多研究发现遗传因素在心脏发育过程中起重要作用，先天性心脏病患儿中染色体异常、基因变异及拷贝数变异发生率高，其中最常见的是染色体数目异常，以18-三体综合征最常见 [2，3]，也有研究发现NKX2.5、GATA4等基因变异及22q11.2 缺失综合征均与先天性心脏病的发生相关[4-6]。目前预防和控制出生缺陷仍是我国儿童发展纲要的目标[7]，虽然产前超声检查技术不断进步完善，但仍有报道指出在活产婴儿中，产前和产后诊断之间的不一致性占29.3％，其中对治疗有重大影响的占7.7％[8]。先天性心脏病的病因复杂，而遗传因素引起的先天性心脏病儿童出生后可能同时合并特殊面容、智力障碍，故对先天性心脏病的产前检查不能只停留在结构畸形的检测，而随着遗传诊断技术的使用及普及，先天性心脏病的产前检出率不断提高，对复杂型先天性心脏病的早期识别、全面的评估胎儿预后及干预具有重要意义，本文对先天性心脏病的超声检查、遗产学检查及先天性心脏病的预后进行综述。

1.超声检查

超声检查具有无创、无辐射、操作简便的优点，长期以来广泛用于临床诊断，不管是筛查还是诊断均占据重要地位，而现在超声检查仍然是心脏畸形产前检查的首要选择。近年来超声技术发展很快，目前产前筛查先天性心脏病的手段有二维超声、三维超声、四维超声等。二维超声是目前产检筛查最常用的检查手段，可以显示胎儿心脏的大小、形态，但只能获取平面结构信息。二维超声与三维超声相比，三维超声能更全面、直观、立体地显示胎儿心脏的空间位置、内部形态及毗邻关系，从而为复杂先天性心脏病的诊断提供更多的信息[9，10]。四维超声是在三维超声基础上加上时间维度，通过四维时间-空间成像技术显示各切面的解剖学情况，评价胎儿的血流动力学，加强对可疑部位的显示，对先天性心脏病的识别具有重要作用[11-13]。产前单独使用超声筛查先天性心脏病的诊断率低于联合多种产前筛查手段的诊断率，且有研究发现产前只使用超声筛查先天性心脏病的结果在部分活产儿中产前、产后诊断存在不一致[8]，造成这种结果的原因可能为胎儿体位、孕妇腹壁厚度、既往手术造成的孕妇腹壁瘢痕、羊水量等影响了胎儿心脏结构的显像，胎儿器官的发育变化或超声检查医师的经验欠缺等[14]。虽然超声检查技术已发展至三维超声、四维超声，但在超声检查过程中不同切面对先天性心脏病的筛查具有不同作用，技术及设备的进步目前无法取代多切面联合检查在先天性心脏病筛查上面的优势[15]。综上，产前超声检查虽有不足的地方，但因其无辐射、无创、操作简便、对心脏的可视性好的优势，目前没有可替代的检查手段，超声检查仍为先天性心脏病筛查、诊断、随访最常用的检查手段。

2.遗传学检查

2.1遗传学筛查

无创产前DNA检测（noninvasive prenatal DNA testing，NIPT）是通过提取母体外周血中游离的胎儿DNA检测临床中常见的胎儿非整倍体异常，是21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征的产前筛查检测，具有较高的灵敏度和特异性，目前该技术在全球范围内被广泛接受及使用[16，17]。因为样本并非直接来源于胎儿本身，所以存在假阳性和假阴性的情况，主要原因包括胎盘嵌合体、母体拷贝数变异、母体癌症等[16，18]。NIPT有利于减少子宫内侵入性操作，但对于NIPT筛查的异常结果，仍需进行验证可能将导致诊断延迟[19，20]。

2.2遗传学诊断

2.2.1染色体核型分析

染色体核型分析技术是检查染色体形态、结构、数目的方法，其样本可以为羊水、绒毛和脐带血，是细胞遗产学诊断的“金标准”。染色体核型分析可有效检出异倍体、多倍体、大片段染色体重排和嵌合体等，局限性包括培养时间与诊断周期长、对染色体微缺失微重复、单基因突变、单亲二倍体和其他表观遗传疾病无法有效检出，无法明确定位标记染色体或衍生染色体的来源，不能明确判读标记染色体或衍生染色体临床意义[21， 22]。无创产前DNA检测的定位是染色体异常的筛查，不能代替染色体核型分析，但NIPT的应用有利于减少子宫内侵入性操作，二者合理的组合应用可以提高产前检出率，减少损伤[23]。

2.2.2染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA ）

染色体微阵列分析可以检测染色体结构和基因拷贝数变异。相较于传统的核型分析，CMA技术对非整倍体和不平衡染色体变异的检出效率与核型分析相同，并且分辨率和敏感性更高，能发现具有临床意义的基因拷贝数[24]，可以定位染色体核型分析发现的标记染色体或衍生染色体的来源，区分染色体不平衡易位和平衡易位异常[21]，但无法检出染色体的低水平嵌合及平衡易位、倒位、单基因病、遗传代谢性疾病[22， 25]。CMA联合染色体核型检测，可以更全面的检测患儿遗传学病因。

2.2.3全外显子测序技术（Whole exome sequencing，WES）

全外显子测序技术是在高通量技术的基础上发展起来的专门针对基因组的蛋白质编码部分的检测技术[26]，不仅可以帮助找到CHD的遗传病因，还可以提示更多的遗传信息，为产前咨询提供更多的理论依据。WES可以准确识别单核苷酸变异，但无法检测染色体数目及结构异常、DNA大片段拷贝数变异、非编码的区域。对于染色体核型分析和拷贝数变异未发现异常的CHD胎儿可以进行WES排查基因突变，但对于大量数据的解释仍面临巨大挑战且价格相对昂贵，检测时间较长[27]。

3.超声检查联合遗传学检查

产前超声检查是评估胎儿发育，筛查有无结构缺陷的主要检查手段，尽管超声检查灵敏度高，但仍有无法发现的先天性心脏病，一项系统评价指出单独使用超声进行胎儿先心病筛查的诊断率约为76%，故单靠产前超声检查的结果很难做出全面的诊断和评估[28]。目前认为先天性心脏病与染色体异常、拷贝数变异及基因突变有关，一项研究指出21三体综合征患者约有半数以上有先天性心脏病[29]，且CHD患者若合并基因异常，大部分可伴有心外畸形及出生后生长发育迟缓及其他症状。而孕早期超声准确诊断CHD及全面评估CHD的预后仍有难度，有研究发现颈项透明层增厚CHD相关，但孕早期超声发现异常仍需行染色体筛查[19， 30]。NIPT是一种安全快速的产前筛查技术，一项大型临床研究提示NIPT对21、18和13三体的敏感性和特异性非常高，能有效筛查出正常孕妇人群中的高危人群[31]。NIPT是筛查染色体异常的有效手段，产前超声检查联合NIPT可以提高诊断效率，但NIPT目前用于21、18和13三体筛查，尚不能检测所有染色体，若确诊仍需行染色体核型检查。染色体核型检查的局限性是不能检测染色体亚显微水平的缺失和重复，CMA可以弥补染色体核型检查的缺点，提高检出率[32， 33]。但需注意的是CMA可以检测出意义不明的变异，尚需进一步研究验证[34]。而在综合应用核型分析和 CMA 的基础上，进一步行 WES 检测仍可提高大约 10.2%的产前CHD 病因检出率[35]。故当传统的染色体核型分析和 CMA 无法提供明确的遗传学病因时，WES 可以被视为超声结构异常胎儿的病因诊断选项。综上所述，先天性心脏病遗传学病因检测方法多种多样，各有优缺点，必要时常需联合应用，取长补短，而产前超声检查联合产前基因检查可提高先天性心脏病的检出率，有助于明确CHD的遗传学病因，对胎儿病因、预后的遗传学咨询提供更多理论依据，为妊娠提供合理的指导意见，为产前胎儿评估积累经验[26， 36]。

4.先天性心脏病预后

4.1单纯性先天性心脏病自然愈合情况

室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）是最常见的先天性心脏病，单纯的室间隔缺损在胎儿期及出生后缺口可自然缩小或愈合。相关研究表明，胎儿时期室间隔缺损的自发闭合与室间隔缺损大小、室间隔临床分型及胎儿出生体重有关，但孕妇年龄、孕前 BMI 及孕产史等母体因素与胎儿室间隔缺损自然愈合的关系不显著。小型室间隔缺损、肌部型室间隔缺损发生自然愈合的概率更大，胎儿出生体重越大的室间隔缺损在出生后发生自然愈合的概率越大[37]。值得注意的是，国内外有报道认为染色体异常是室间隔缺损不良结局的的危险因素，合并有染色体异常者自愈率明显低于染色体正常者[38， 39]。国外一项回顾性研究观察到室间隔缺损自发闭合率为18.88%，且随年龄增长，闭合概率降低，大部分自发闭合在3岁前。随访过程中自发闭合的缺损类型主要为肌部缺损及膜部缺损，闭合的概率与缺损的大小有关，小的缺损更容易闭合。这项研究中闭合的膜周部室间隔缺损中28.5%表现为膜性间隔动脉瘤，而无相关动脉瘤的缺损则为17.4%[40]。一项对中国新生儿室间隔自发闭合的研究中得到了类似的结果，缺损部位、初诊缺损大小、年龄和随访时间等因素与室间隔自发闭合率有关[41]。

房间隔缺损（Atrial septal defect， ASD）是儿童常见的先天性心脏病之一。近年来，对房间隔缺损自然闭合的研究均提示房间隔缺损有自然闭合的可能。一项纵向研究观察到初始房间隔直径是自发闭合的主要因素，诊断时年龄与房间隔缺损自发闭合有关。62%的ASD自发闭合或缩小至≤3mm，其中自发闭合占34%。缺损越小，自发闭合的概率越高。初始直径为4至5毫米的缺损的自发闭合率为56%，初始直径>10 mm 的ASD，没有自发闭合。同时该研究发现诊断时的年龄与ASD的自发闭合有关，诊断ASD时的年龄越小，ASD 自然闭合的可能性就越高，该研究指出自发性房间隔缺损闭合的中位年龄为 4.2岁，第75百分位数为5.8岁[42]。大部分学者认为房间隔缺损的自然闭合与缺损直径、年龄有关，年龄越小，缺损直径越小越容易闭合，而直径大于1cm的缺损通常需要手术[43， 44]。

4.2先天性心脏病的生存情况

单纯性先天性心脏病预后较复杂型先天性心脏病好，小到中型大小的室间隔缺损、房间隔缺损在出生后可自然愈合，需要定期随访。复杂型CHD是指一种或多种心内结构和大血管结构畸形同时存在，并伴有严重血流动力学改变，主要包括法洛四联症、大动脉转位、单心室、右室双出口、完全性房室间隔缺损等。随着产前筛查技术的进步，使得一部分复杂型先天性心脏病可以实现早发现、早诊断，大部分的复杂型先天性心脏病因终止妊娠、胎死宫内未能降生，降生的复杂型先天性心脏病若未干预大多在新生儿期死亡[45]。但是对于接受先天性心脏病手术的患儿（特别是复杂型先天性心脏病）仍可出现神经发育障碍，相关研究表明先天性心脏病患儿存在神经智力发育落后，复杂型先天性心脏病更显著[46， 47]。随着医学技术的发展，先天性心脏病的存活率显著提高，90%以上的CHD患儿可达到成年期，有研究观察到患先天性心脏病的成年人预期寿命会降低、伴有不同程度的焦虑、抑郁同时患心、肺慢性病的可能性增加[48-50]。故目前先天性心脏病治疗的重点不仅是提高生存率还有改善其远期预后及及生活质量。

总结与展望

目前，先天性心脏病仍然严重威胁儿童的生命健康，单一的产前检查检出率低于联合检查，因此，合理运用超声检查及遗传学检查提高先天性心脏病的检出率，明确相关的遗传学病因对先天性心脏病的产前咨询及预后非常重要。随着医疗技术的进步，先天性心脏病的生存情况得到改善，但先天性心脏病带来的神经发育障碍、心理障碍仍值得我们重视，目前国内缺乏相关的随访。

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通讯作者：廖传德