【摘 要】支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿常见的并发症。随着新生儿存活率的提高，BPD逐渐成为新生儿重症监护病房（NICU）的棘手问题之一。及时、正确的诊治对患儿生长发育和以后的生活质量有重要意义。目前BPD发病机制尚未完全阐明，本文对其高危因素及防治进展进行综述。

【关键词】支气管肺发育不良;高危因素;防治

支气管肺发育不良（BPD）是早产儿，尤其小胎龄（出生胎龄<28周）、低体重（出生体重<1250g）早产儿的最主要的呼吸系统严重疾病。胎龄小于28周的早产儿，支气管肺发育不良的发生率可高达70%。该疾病根据病情严重程度可分为轻、中、重型，少数患儿需要长期依赖机械通气。重症患儿病程可迁延至数月甚至数年，且存在各种后遗症风险，如呼吸功能不全、生长发育缓慢、远期认知功能障碍、脑瘫等，因此积极预防和治疗BPD具有重要的意义。本文对BPD的高危因素、防治进展进行综述。

1.BPD高危因素

1.1早产低出生体重  BPD 发展主要是肺发育不成熟，新生儿宫外存活需要肺来进行气体交换，气体交换取决于肺上皮细胞和肺微血管内皮细胞界面之间的成熟度。肺成熟和发育需要复杂的细胞过程，包括上皮细胞、间充质细胞和内皮细胞类型之间的信息传递机制 [1]。 早产会突然缩短肺在宫内的生理发育过程，并需要过渡以适应宫外环境。肺表面活性剂缺乏、机械通气相关的肺损伤、氧中毒、营养不良、围产期和产后感染及其他危险因素相互作用导致肺部持续损伤，引起肺组织异常修复，最终导致 BPD[2]。早产儿发生BPD概率较高，与出生体重、胎龄呈负相关性。胎龄越小、出生时体重越小，发生支气管肺发育不良的风险越高[3]。一项多中心研究显示胎龄<32 周支气管肺发育不良发生率为 12.2%（1511/12351），且胎龄在28～32 周、出生体重在1 000～1500 g之间的早产儿发生BPD的概率较高[4]。

1.2 吸氧  未成熟的肺暴露在高氧环境中，极易因氧的毒性作用引发肺损伤。长时间吸氧会降低 PS 的活性，同时在体内形成大量高活性氧自由基，导致机体产生严重的氧化应激、炎症反应、肺泡壁变薄、肺泡和毛细血管减少等，肺部发育停滞，最终出现BPD。一项基础研究表明高氧下新生大鼠肺泡扩张及肺间质纤维化增加[5]。梁海健等报道吸入氧气浓度>40%时支气管肺发育不良概率显著升高[6]。

1.3 感染  产前感染可引发机体炎性细胞增多释并放炎性因子，使胎儿暴露在具有炎性因子的宫内环境中，引发肺部受损。胎龄低于30周早产儿的母亲约有73%可检出绒毛膜羊膜炎，出生体重低于1000g的早产儿母体中约有85%出现绒毛膜羊膜炎[7]。常见为解脲原体感染，在早期妊娠时，解脲原体可侵袭羊水，引起胎儿感染。也可能存在呼吸道合胞病毒、腺病毒、巨细胞病毒等病原体[8-9]。产后感染的早产儿也容易患 BPD;早产儿自身免疫功能低，易出现感染。临床研究表明，产后感染是 BPD 的危险因素 ， 感染引起全身炎症反应，影响肺血管通透性，阻止早产儿的肺泡成熟，进一步加重肺损伤，并导致 BPD[10]。降低医院感染率可降低BPD 发病率[11]。

1.4 机械通气  机械通气是BPD发生的独立危险因素，持续正压机械通气可促使缺乏PS的肺泡进行强迫性被动的开放及关闭，引发肺泡过度膨胀。同时因高压力、高容量引起肺泡过度充气或毛细血管通透性升高，小分子蛋白渗出而引发肺毛细血管和肺泡上皮严重损伤，最终形成纤维化改变和肺弥漫性损害[12]。有创机械通气和吸氧时间越长，对 BPD 的易感性越高[13]。

1.5其他因素  包括动脉导管未闭（PDA）、大量输血、静脉营养等。有研究报道PDA 病史的婴儿患 BPD 的风险是没有 PDA 病史的婴儿的 6.266 倍[14] 。动脉导管开放后持续的左右分流引发肺血流量增加，肺功能降低，气体交换减少，动脉导管损伤性肥大，因而肺血管系统和肺部炎症的加重。同时，也导致机械通气需求增加，撤机困难，BPD 风险增加。研究发现住院期间输血量与BPD 的风险呈正相关性，输血次数≥3 次的早产儿患 BPD 的风险高于输血次数小于3次患者[15]。其原因可能是输血引起的氧化应激损伤增加，肺组织发生永久性变化 ，从而增加了 BPD 的风险。研究证实肠外营养是 BPD 的独立危险因素， 静脉营养液中含有多种氨基酸，脂肪乳在代谢过程中会产生较多的脂质过氧化物，可能造成肺损伤，诱发或加重 BPD ;早期营养摄入不足可能与BPD的发生有关[16-17]。

2.BPD预防

2.1适宜的机械通气方式   机械通气是BPD的危险因素，目前认为可减少BPD的适宜的机械通气方式为无创通气方式，可应用鼻塞间歇指令通气及鼻塞持续正压气流通气等无创通气方式;对需要机械通气的早产儿，减少机械通气损伤至关重要;对需机械通气的早产儿呼吸支持模式的选择尤为关键;常频机械通气（CMV）与高频振荡通气（HFOV）是目前比较常见的呼吸机支持模式;HFOV与CMV比较，是否能降低BPD的发生率，目前仍存在争议[18]。荟萃分析显示高频通气对比于常规机械通气，高频通气模式略占优势;温和的通气策略可以显著降低早产儿死亡率或BPD发生率，早产儿的限容通气相对于限压通气，限容通气策略的机械通气时间较短，BPD发生率较低。新型呼吸支持策略也正在探索中，例如无创高频振荡通气、神经调节通气等[19]。但是不同通气策略优异性的对比，临床上仍需要大量的实验予以证实。

2.2维持合适的血氧饱和度   氧毒性在肺损伤和其他系统的损伤如脑室周围白质软化、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变等疾病的病理机制中具有关键性作用;研究表明，目标氧饱和度（SpO2）参数85-89%对比91-95%在纠正胎龄（PMA）36周时BPD发病率下降;将SpO2定在95-98%范围，可改善早产儿的生长和神经发育，但BPD风险增加，肺原因死亡率升高[20]。有学者建议早产儿生后头几分钟可以接受SpO2 70-80% ，5 分钟后，SpO2要保持在88%到92%之间，报警值上限为 96%，对于胎龄≥32周患者，SpO2报警限值可以稍高，达到 97-98%[21]。

3. BPD治疗

3.1皮质类固醇   BPD的病理机制主要为炎性反应病变，皮质类固醇抗炎作用较强，对机体的炎性反应产生积极预防及控制的作用，但也具有一定的不良反应，包括影响神经系统、心肌病、胃肠穿孔、感染、高血糖、高血压等。产后类固醇的疗效和风险因使用时间、类型和方法而异。研究表明，对于有慢性肺损伤风险的新生儿，合理地使用类固醇（低剂量、短疗程 ）可以减少BPD，而不会造成重要的长期神经发育损害。地塞米松是主要治疗用药，在出生后的第一周用药作为预防BPD的策略，可降低拔管失败率和BPD的发生率[22]。为了避免全身性的副作用，尝试吸入或气管内注射类固醇的方式来防治BPD。一项研究表明早期气管内灌注布地奈德和表面活性剂有助于早期拔管和改善肺预后，没有显著的不良反应;气管内给予布地奈德加表面活性剂联合使用可能是预防BPD的干预措施，但还需要进行更大规模的试验证实[23]。目前对于产后使用糖皮质激素防治BPD的类型、剂量或给药途径尚无共识[24]。不同地塞米松给药方案的比较无显著性差异，尚未明确对神经发育的长期影响，相对于全身性类固醇，需要进一步研究以确定吸入类固醇的剂量和给药时间，以及严重不良事件的风险。

3.2肺表面活性剂   PS使用是降低早产儿死亡率和BPD发生率的最重要的治疗方法。早期使用PS可以减少呼吸机使用时间，降低呼吸机相关性肺损伤，从而降低 BPD 的风险。在给药方式的选择上，可选择气管插管给药、雾化吸入和微创注入模式（Lisa）等方式。荟萃分析显示与延迟表面活性剂治疗相比，早期（3小时内）给予PS可降低BPD风险。使用Lisa与插管-表面活性剂-拔管技术相比BPD或死亡风险下降。表面活性剂的类型，猪肺表面活性剂使用剂量超过100 毫克/公斤与牛肺表面活性剂相比，降低BPD风险或死亡率[25]。PS加布地奈德联合用药的疗效与预防BPD的影响仍待进一步研究[26]。

3.3 咖啡因   是一种甲基黄嘌呤衍生物，通常用于治疗早产儿的呼吸暂停。有研究支持其预防 BPD 的作用，与晚期给药相比，在出生后头 2 天内给药可降低BPD 风险[27-28]。 咖啡因的标准剂量为负荷量 20mg / kg ，维持量5-10mg/kg ，目前其作用机制尚不清楚，有人提出考虑到其抗炎特性，它可以在减少 BPD 发展的致病机制中发挥作用[29]。

3.4 维生素 A   维生素A对于呼吸道正常发育和完整性至关重要，其缺乏可破坏上皮细胞完整性，使肺泡间隔的减少。 由于早产儿出生时维生素 A 浓度较低，因此理论上系统补充维生素 A 可能会降低 BPD 发展的风险。 研究表明，补充维生素A可降低早产儿纠正胎龄36周时的 BPD发生率或死亡率[30-31]。

3.5吸入一氧化氮（iNO）  虽然已证实iNO在治疗患有急性低氧血症性呼吸衰竭和持续性肺动脉高压的足月新生儿有明确效果。但iNO治疗BPD仍存在争议，有研究发现其在降低BPD的益处，也有报道在iNO预防慢性肺部疾病的试验中，没有观察到早产儿对早期常规使用iNO的益处[32]。

3.6利尿剂  多用其“超适应症”来预防或治疗BPD，其频率和具体方案差异很大。研究显示利尿剂对BPD早产儿治疗改善肺力学和氧合具有短期益处;但是，需要进一步研究长期后遗症，以确定疗效及利尿剂对BPD的危害[33]。

3.7干细胞治疗   是基于对驻留肺干细胞和循环干细胞在肺泡微血管形成 、损伤修复和组织稳态中的作用的新认识，而逐步发展顾为BPD的新疗法。在动物模型中，使用多种祖细胞对脂多糖和高氧诱导的新生儿肺损伤具有保护作用。基于细胞的治疗主要通过其旁分泌作用，而不是通过干细胞直接构成修复后的组织，或干细胞可以调节免疫反应，减少炎症，增强损伤修复，并通过产生旁分泌因子引起抗凋亡作用。 但是干细胞治疗安全性有效性，还需要进一步的研究[34-35]。

3.8抗感染疗法  炎症反应为BPD进展的最终共同途径，许多研究通过减少炎症来预防和/或治疗BPD。大环内酯类抗生素具有抗菌和抗炎作用。解脲病原体一般为普遍定植在早产儿呼吸道的病原体，可致使肺部肌纤维母细胞增殖，组织间隙纤维化，研究发现，对早产儿应用阿奇霉素后可减低出生后机械通气和类固醇激素类药物的应用[36-37]。

4.小结和展望

BPD是早产儿最常见的慢性呼吸系统疾病。目前研究认为BPD由多种因素如绒毛膜羊膜炎、呼吸机呼吸支持诱发的肺损伤 、氧毒性、感染继发的炎症、动脉导管未闭继发的肺水肿和营养不足等对发育中的肺的额外损伤所致。因此，综合考虑BPD的多因素性，多方式联合治疗可能是有效的预防及治疗策略。

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通讯作者：李强  邮箱：39255170@qq.com