摘要： 本文阐述了对抑郁症肝主疏泄微观机制的探究，揭示抑郁症下肝主疏泄作用的中医内涵，从细胞层面提出铁死亡在抑郁症中的作用以及与肝主疏泄的关系，总结并分析中医情志病内在微观的变化机理，提出新颖的关键研究方向以及论证依据，对临床上根据肝主疏泄思路治疗抑郁症的开展具有重要启发意义。

关键词： 抑郁症；铁死亡；肝主疏泄；线粒体；中医；综述

抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要临床特征的疾病。课题组对抑郁症研究多年，该病属于中医情志病范畴，与中医理论肝主疏泄功能相关，且应用调肝治法可以取得较好的临床疗效[1]。肝主疏泄是中医脏象理论的重要内容之一， 可以维持全身气机疏通畅达。细胞是构成人体最基本的功能单位，肝主疏泄将在微观细胞层面得以发挥。

铁死亡是一种新的铁依赖性脂质过氧化产物堆积的细胞死亡过程[2]，脂质过氧化产物堆积也被认为是气机失调的结果[3，4]，因此肝主疏泄功能失调与铁死亡具有一定相关性。本文将从铁死亡的角度出发，从细胞层面去探讨肝主疏泄在抑郁症中的作用，为治疗抑郁症提供新诊疗视角。

1铁死亡在抑郁症中的作用

铁死亡在形态学、生化和遗传学上皆异于调亡、坏死、自噬等众所周知的细胞死亡形式。其特征是细胞质膜完整，线粒体膜密度增加、脂肪酸释放增加、胞质中脂质ROS增多等[2]。Lian等[5]人研究表明，甲磺酸去铁胺-一种铁死亡剂可以阻止抑郁引起的神经损伤。因此，铁死亡是促进抑郁症发生发展的重要机制之一。近年来，关于铁死亡领域的基础研究突飞猛进，其相关机制也逐渐明晰，主要包括systemXc-、GPX4、铁代谢以及脂质代谢等。

1.1 system Xc-和GP4与抑郁症的关系

System Xc-由轻链亚基SLC7A11和重链亚基SLC3A2组成，是一种胱氨酸（cysteine）/谷氨酸盐反转运体，可将细胞内谷氨酸转运至胞外，同时将胞外胱氨酸转运至胞内后，在转硫通路中合成谷胱甘肽（GSH），后者是GPX4调控因子， GPX4可以将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂醇。因此，细胞内直接抑制GPX4活性（RSL3）或通过抑制system Xc-（Erastin）间接抑制GPX4活性，皆可引发脂质过氧化物堆积，进而导致铁死亡发生。Wigner等[6]人利用TaqMan探针对281例抑郁症患者和229例正常人外周血DNA进行分析，发现GPX4多态性与抑郁症的发生相关。

1.2铁过载与抑郁症的关系

铁死亡是一种铁依赖性细胞坏死。现已证实铁超载可以导致细胞铁死亡[7]。因此与铁代谢相关的蛋白质，如转铁蛋白（TF）、转铁蛋白受体1（TFR1）、铁卟啉（FPN）等皆是铁死亡的重要介导者。此外，铁自噬可以通过降解铁蛋白，释放铁离子，催化Fenton反应，形成破坏性脂质过氧化物，最终导致铁死亡发生。铁自噬是一种NCOA4介导的选择性自噬，NCOA4可识别铁蛋白并将其传递至溶酶体后降解。Mehrpouya等[8]人研究表明高剂量的铁在应激情况下增加神经元的退化和损失，而铁螯合剂-一种铁死亡抑制剂可以逆转该效应。

1.3脂质过氧化与抑郁症的关系

一项采用全基因组CRISPR的基因筛选系统和对抗铁死亡细胞系的微阵列分析的研究发现，ACSL4通过积累氧化细胞膜磷脂来诱导铁下垂[9]。在ACSL4催化下，多不饱和脂肪酸（PUFA）产生酰基PUFA -Coa。后者在LPCAT3作用下酯化成磷脂酰乙醇胺（PL-PUFA），最终诱导铁死亡发生。此外，铁下垂抑制蛋白1（FSP1）通过NADPH催化辅酶Q10（CoQ10）生成泛醌。NADPH是一种降低LPO的亲脂自由基清除剂，辅酶Q10是MVA通路的重要产物，以上表明脂质代谢参与铁死亡过程。Lee等[10]人研究表明年龄大的（18个月）小鼠在海马中NADPH氧化酶和氧化应激的上调与抑郁症的易感性有关。Mariola等[11]人研究发现慢性应激大鼠前额叶皮质脂质过氧化物含量增加。

铁死亡作为一种新的调节性细胞死亡模式，在抑郁症的发生发展中有着重要的调控作用。中医学中并无“抑郁症”的概念，中医的藏象学说和七情学说将其归属于情志病范畴，从病因学的角度分析，情志病与肝的疏泄功能关系密切。

2从抑郁症视角探讨肝主疏泄的中医内涵

肝主疏泄是中医肝藏象理论的主要内容。疏，即疏通、舒畅、畅达;泄，即宣泄、宣散、升发。《黄帝内经》虽无“肝主疏泄”的明确记载，但其理论来源于《内经》。在总结相关文献后，肝主疏泄的功能有以下三点：第一，调畅气机，以疏肝气；第二，促进血液、津液的正常运行与输布；第三，促进男子排精、女子排卵与行经。调畅气机在肝主疏泄的生理功能中处于主导地位，其他作用皆在调畅气机的基础上派生而来。

2.1调畅气机与抑郁症

气机，是指气的升降出入运动，是中医对脏腑功能的高度概括。《素问》曰：“百病生于气也， 怒则气上， 喜则气缓， 悲则气消……”。故在抑郁症治则上，有治郁先治气，调气先疏肝之说。一项Meta分析结果提示[12]， 柴胡疏肝散在抑郁症的治疗上有较好的有效率和痊愈率，且采用中西联合用药与单一使用药物相比，痊愈率和有效率均有显著增高。

2.2痰湿与抑郁症

《杂病源流犀烛》曰“由气成积，由积生痰，痰甚则气不得宣而愈甚”。肝主疏泄与各脏腑气机的疏调、津液输布代谢的正常关系密切。肝失疏泄，气机不畅，津液不行，痰湿内生。宋瑞雯等[13]研究表明，加味温胆汤可逆转抑郁模型大鼠海马CA3区神经元超微结构损害所致的神经元萎缩并改善旷场实验结果。

2.3肾精与抑郁症

朱丹溪在《格致余论》中提出“司疏泄者肝也”，其内涵主要指肝对于肾精的疏泄作用。肾藏精，化为髓，藏于脑，脑为髓海， 如肝主疏泄功能正常，肾精得以滋养髓海，则脑神健，精力充沛， 精神饱满；如肝失疏泄，久之耗伤肾精，髓海失充，脑神失养，则善恐惊悸、兴趣索然。此外，HPA轴失调是重度抑郁症的病理生理机制之一，也被认为是中医理论中肾精亏虚的本质[14]。宋美卿[15]等研究表明，疏肝对药香橼佛手可以改善抑郁大鼠体质量、糖水偏爱率、旷场试验水平，并抑制HPA轴功能亢进。

抑郁症发生发展的中医病机演变是从实到虚的过程，初期抑郁症以肝气郁结、肝郁气滞等实证为主，中期出现虚实夹杂，后期因抑郁日久，累及心肾，出现肝肾阴虚，心肾不交，甚则髓海不足从而引起一系列情志改变。课题组前研究发现，疏肝方四逆散、补肾方六味地黄丸皆可改善大鼠抑郁样行，其中疏肝方四逆散疗效最为明显。以上提示在抑郁症发病发展中，肝失疏泄是其主因。

3铁死亡与肝失疏泄的关系

3.1铁死亡与气滞的关系

中医认为气是构成万物的本源，源于水谷精微物质，是一切生命活动的原动力。ATP存在于每一个细胞中，也是构成机体的重要物质，它来源于三大营养物质并参与细胞内多种生理活动。基于二者的相似性，ATP可以看作是细胞中“气”的具体体现[16]。因此，肝失疏泄导致的气滞，在细胞层面可能表现为ATP异常。Neitemeier等[17]人研究发现，Erasin诱导神经元细胞铁死亡后，线粒体膜电位损失，线粒体破碎增强，ATP水平异常。

3.2铁死亡与痰湿的关系

气对津液有输布和排泄作用，气行则水行，肝疏泄功能正常，气推动津液输布全身，如肝失疏泄，气机不畅，气化功能减弱，津液不能正常气化，则转化形成痰湿。脂质过氧化物（LPO）是人体内多聚不饱和脂肪酸和氧自由基（OFR）结合后，经过一系列复杂反应形成的。当体内多聚不饱和脂肪酸过氧化反应增强，LPO水平随之升高。在研究冠心病、高脂血症以及中风的中医症型中，痰浊雍盛型患者的血清中LPO的水平均增高[18，19]。提示中医中病理产物痰湿与脂质氧化物存在相关性。而脂质过氧化物和脂质活性氧自由基生成增多是铁死亡的核心。

3.3铁死亡与神经干细胞的关系

肾精分为先天之精与后天之精，其中先天之精禀受于父母，具有生殖繁衍作用。现代医学中胚胎干细胞由父母双方的精子与卵子结合后形成，同样具有生殖繁衍作用。中医“肾精”与干细胞在本质上具有一致性[20]。在肝的疏泄作用下肾藏精的作用才能发挥，如肝主疏泄异常，则肾精消耗太过，肝失疏泄也将影响干细胞的增殖能力。胡海燕研究表明[21]，疏肝药四逆散可改善因慢性应激造成的海马神经干细胞减少。同时，孙婉莹研究表明[22]，铁死亡抑制剂可提高神经干细胞的增殖率。

4疏肝解郁在抑郁症中治疗机制

中医所涉及抑郁症的治疗中包括药物、针灸等，以“疏肝解郁”作为治疗的核心环节，且根据不同时期所侧重的症候不同辅以相应治疗方法。从细胞的微观层面上讲，该法可通过调节细胞铁死亡以稳定ATP含量、清除细胞脂质过氧化物的堆积以及影响神经干细胞的增殖。故“疏肝解郁”可调控细胞发生铁死亡，促进体内“痰湿”的清除。综上所述，铁死亡的过程可能是抑郁症“肝失疏泄”的微观机制。

参 考 文 献

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基金项目：广东省区域联合基金-青年基金项目， 2021A1515110798， 基于ARNTL泛素化及ATG14/PI3K信号通路调控神经元生物钟自噬探讨四逆散抗抑郁症的作用机制， 2021-10 至 2024-09

通讯作者：张铭珈