1 科学意义

肾纤维化是导致原发性和继发性慢性肾脏病进展至终末期慢性肾衰竭（End stage renal disease，ERSD）的普遍途径［1-4］。各种原因引起的肾纤维化都表现为肾间质中细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过量聚集与沉积，以及成纤维细胞的增殖，导致肾脏正常结构的改变，形成疤痕和纤维化，从而破坏组织结构，影响肾功能。大量研究表明，抗肾间质纤维化药物能够改善肾脏病变，延缓肾衰竭的进程。因此，抗肾间质纤维化药物的临床应用以及相关机制研究具有重要意义。

大量研究表明，氧化应激在肾间质纤维化的发生和发展中起着重要作用。其可能通过细活细胞信号通路、诱导炎症反应、干扰细胞自噬等途径促进肾纤维化的进展。其中核因子κB（（Nuclear factor kappaB，NF-kB））和核因子E2相关因子2（nuclear fac-tor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）通路在肾间质纤维化的氧化应激机制中扮演着重要角色［5］。这两个通路在炎症、氧化应激和纤维化过程中具有互相调控和平衡的作用，是研究中医药抗肾纤维化机制很好的途径之一[6-7]。目前，中医药以其明确、成熟的多靶点治疗体系受到越来越多的关注。中医经典理论“辨证论治”为防治肾纤维化提供了一种多环节、多途径的综合方法。中药方剂具有抗增殖、抗炎、 抗氧化、抗肾纤维化的作用。

2 应用前景

课题组成员早期研究表明肾清片（扶正活血解毒法）具有降低CKD患者尿蛋白、氮质血症及提高血浆白蛋白的作用，疗效确切，且价格低廉，服用方便，广受患者欢迎。本研究将有助于进一步明确肾清片治疗CKD的疗效并解释其可能的作用机制，为临床运用提供了理论依据，助力在全疆乃至全国临床推广，减轻更多患者痛苦，延缓进入透析的时间，改善患者生存质量，同时节约政府医疗费用。

3 国内外研究概况、水平和发展趋势

3.1 NF-KB和Nrf2通路与肾纤维化

核因子κB（NF-κB）和核因子E2相关因子2（Nrf2）通路在肾间质纤维化的氧化应激机制中扮演着重要角色[8，9]。这两个通路在炎症、氧化应激和纤维化过程中具有互相调控和平衡的作用。

NF-κB通路：核因子κB（ nuclear factor－κB，NF-κB） 是一类转录因子，在生物体内各种类型的细胞中普遍存在。现证实其广泛存在于真核细胞内，能与多种细胞基因启动子或增强子序列的特定位点发生特异性结合而促进转录和表达，与炎症反应、免疫应答及细胞的增生、转化和凋亡等重要的病理生理过程密切相关。激活的NF-κB进入细胞核，诱导多种炎症因子和细胞因子（如TNF-α、IL-6、MCP-1等）的表达，进一步加重炎症反应和氧化应激。此外，NF-κB通路还可以促使细胞外基质（ECM）的产生和细胞增殖，从而导致纤维化。 NF-κB 还可通过直接抑制促炎基因的表达、操纵抗炎细胞因子的表达或激活、增强巨噬细胞的免疫抑制表型来发挥抗炎作用。

Nrf2通路：Nrf2是一种重要的抗氧化应激转录因子。在肾间质纤维化过程中，NF-κB和Nrf2通路之间存在相互调控关系。激活Nrf2通路可能抑制NF-κB通路的活性，降低炎症因子的表达，从而减轻炎症反应和氧化应激。

3.3扶正活血泄浊理论-肾脏炎症、纤维化的关联

新疆昌吉州中医院名老中医何复东主任基于其“湿、毒、热、瘀、虚五者交互为患是慢性肾脏病的基本病机”的学术思想，认为CKD 患者病久致正气不足，正虚则运化无力，运化不及则气血瘀滞，毒邪瘀内阻。病程中因正气亏虚，外邪易入里伤肾，再加治疗过程中各种药物使用也损耗患者正气，尤其是激素等药物的使用。中医认为激素乃纯阳之品，久用耗伤阴液，虚热丛生，痰湿与热互结于内，阻遏肾络，进而何复东老师认为用扶正活血泄浊进而祛三焦之邪，可以有效地改善患者复杂多变的临床症状。何复东老师给予扶正活血解毒进行治疗，肾清片有清除毒邪、恢复元气、化瘀泻浊、扶助正气的功效[10]。肾清片具有清热利湿解毒、化瘀扶正的功效，在对慢性肾脏病治疗过程中，可显著改善肾脏功能。可调节细胞免疫、体液免疫，并且可以有效降低慢性肾脏病患者蛋白尿，进而改善肾功能。

3.4立论根据

慢性肾脏病病机属正气衰败、湿浊弥漫，最初表现为肾气（阳）， 后可累及五脏六腑，阳损及阴，最终肾病波及五脏俱损。而肾清片旨在化瘀泄浊、扶助正气、清除毒邪，扭转慢性肾脏病的肾脏功能之意，全方共奏扶助正气、活血泄浊解毒之功，本课题组早期的临床研究证实肾清片治疗CKD具有显著疗效，有延缓肾功能进展的作用。CKD肾功能的进展和肾脏氧化应激诱导的微炎症，从而导致肾间质纤维化密切相关。核因子κB（NF-κB）和核因子E2相关因子2（Nrf2）通路在肾间质纤维化的氧化应激机制中扮演着重要角色。故本课题拟制作肾脏纤维化大鼠模型，研究肾清片抗大鼠模型肾脏纤维化疗效及对 NF-κB /Nrf2通路途径的影响，以期进一步阐明肾清片治疗肾脏纤维化的药效作用机理，为临床应用提供更有力的实验依据。

基于以上内容，我们提出如下假说：肾清片对慢性肾脏病的大鼠肾脏纤维化治疗有效，实现机制是通过上调Nrf2表达，降低TNF-a、IL-6、IL-β，进而缓解肾脏纤维化进程。此外，肾清片对慢性肾脏病患者生活质量的改善疗效确切，中药能改善肾脏病大鼠肾脏功能，抑制包括TNF-a、IL-6、IL-β等多种炎症因子的表达。综上所述，提出“肾清片对肾脏病的大鼠肾脏纤维化治疗有效，实现机制是通过上调Nrf2的表达，抑制上皮间质转化，进而缓解纤维肾脏化进程”的科学假说。故本课题拟制作肾脏纤维化大鼠模型，研究肾清片抗大鼠模型肾脏纤维化疗效及对Nrf2通路途径的影响，以期进一步阐明肾清片治疗肾脏纤维化的药效作用机理，为临床应用提供更有力的实验依据。

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