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摘要：近年来大量溶液型滴眼剂仿制药注册申报上市，药品审评中心 （Center for Drug Evaluation ，CDE） 发布了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》[1]（下称指导原则）。本文结合滴眼剂仿制药的研究特点及《指导原则》中关于滴眼剂方面的审评要点，对滴眼剂结合剂型特点的开发过程中关注点以及工业化生产方面的对处方工艺、设备选型、日常生产过程中的操作要点要求进行了阐述和探讨，具体阐述滴眼液研究过程中的研发内容及注意事项。

关键词：滴眼剂；仿制药；研发流程；开发要点

引言

对于许多常见眼部疾病，如普通结膜炎、轻度干眼症等，仿制滴眼液能快速填补市场空白。原研药专利到期后，及时推出仿制产品，可使更多患者能够获得价格亲民的治疗药物。在基层医疗单位，仿制滴眼液的广泛应用，让那些经济条件有限、难以负担高价原研药的患者也能得到及时治疗。

同时开发滴眼液仿制产品，企业能够深入研究原研产品的处方工艺、质量控制标准等。在这个过程中，企业可以提升自身在制剂研发、生产工艺优化以及质量检测等方面的技术能力。通过对原研药生产技术的反向工程研究，掌握先进的滴眼剂生产技术，如精准的灌装技术、稳定的处方设计等，为后续自主创新药物研发积累技术经验，促进整个医药行业技术水平的提升。

研发流程

1参比制剂信息确认

1.1载入《仿制药参比制剂目录》的品种，按照参比制剂目录进行选择。

国内有上市的原研滴眼液产品，企业应优先选用该产品作为参比制剂，因为其在药品审批、临床应用等方面与国内医疗环境更适配，能更精准地为仿制产品提供质量和疗效对标。若国内没有原研滴眼液上市，或已有证据表明现有的原研产品存在不符合参比制剂条件的情况，企业可选择国内上市的国际公认的同种药物。只要其与被列为参比制剂国家的上市药品一致，即可成为合适的参比选择，为国内仿制产品提供国际化的质量参照。如果原研药品和国际公认的同种药物在国内均未上市，企业可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。这几个地区的药品监管体系严格，上市药品质量和疗效有较高保障。

1.2一般应至少采用3批仿制制剂与参比制剂进行特性对比，用于对比研究的仿制制剂应与后续拟商业化批次在同一生产线上生产。

这里要注意在工艺验证之前，应至少有2个批次参比制剂研究进行关键质量属性剖析：包括性状、澄清度与颜色、pH值、装量或最低装量、渗透压摩尔浓度（比）、API的有关物质（异构体）、含量、抑菌剂含量、稳定剂含量（如有）等，同时还需重点对参比制剂黏度、比重（相对密度）、滴出量进行剖析。因为滴眼液的包装大多数为半渗透性包材。需要低湿度稳定性箱。

不同批次的参比制剂可能存在一定的质量差异，通过对多个批次进行研究，可以更全面、准确地评估参比制剂的质量范围和波动情况，避免因单个批次的特殊性而导致对参比制剂质量的误判。如果仅研究一个批次，可能恰好遇到该批次在某些关键质量属性上处于理想状态，而忽略了其他批次可能存在的问题，从而无法真实反映参比制剂的整体质量水平。

2实验室研究前信息确认

2.1目标产品质量信息确认（QTPP）

通过文献、上市说明书以及参比制剂剖析结果，对产品的适应症、剂型、规格、用法用量、药代动力学、有效期、包装系统等信息进行前瞻性总结，并进行合理性说明。

2.2关键质量属性确认（CQA）

结合滴眼液的制剂特性，药品质量属性包括但不限于以下内容：性状、鉴别、检查、澄清度、颜色、pH值（眼睛可耐受的pH范围为5～9）、渗透压、装量、抑菌剂（这里通常多剂量包装需加入的抑菌剂，单剂量包装不得加入抑菌剂）、可见异物、不溶性微粒、无菌、API有关物质（异构体）、含量等。同时需要注意药液的比重（相对密度）、黏度、滴出量、抑菌效力的测定，以有效控制滴眼剂的质量。

判定标准：是否属于关键质量属性取决于该质量属性如果超出可接受范围时由风险评估获得的该属性对临床有效性和安全性的影响程度和不确定性决定的。

2.3关键工艺参数预确认

2.3.1配液：充氮、配液温度、加料顺序、避光、pH调节范围、中间体药液稳定性。

2.3.2.过滤工序： 滴眼液的过滤工序至关重要，可参考《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则 （ 试行 ）》[2]需要考虑以下方面：

2.3.2.1材质的特性

2.3.2.1.1过滤精度：滴眼液中不允许有微粒等杂质存在，否则可能会对眼睛造成刺激或伤害。因此需要选择过滤精度高的材质，如微孔滤膜，通常能有效截留 0.22 微米甚至更小的微粒，确保滴眼液的澄明度和安全性。

2.3.2.1.2化学稳定性：过滤材质不能与滴眼液中的药物成分、辅料发生化学反应，也不能释放出有害物质。例如，聚四氟乙烯（PTFE）材质具有优异的化学稳定性，能耐受各种酸、碱和有机溶剂，适用于多种类型滴眼液的过滤。

2.3.2.1.3生物相容性：与眼睛接触的过滤材质必须具有良好的生物相容性，不会引起过敏、炎症等不良反应。像亲水性的纤维素酯类滤膜，生物相容性较好，常用于滴眼液的过滤。

2.3.2.1.4吸附性：材质应尽量减少对药物成分的吸附，以免影响滴眼液的有效浓度。例如，一些经过特殊处理的聚丙烯材质滤器，对药物的吸附性较低，可在一定程度上保证药物含量的准确性。

2.3.2.2成本因素

2.3.2.2.1滤材成本：不同过滤材质的价格差异较大。在满足滴眼液质量要求的前提下，需要综合考虑成本因素。例如，纤维素酯类滤膜相对成本较低，而一些特殊的高性能滤膜如聚偏氟乙烯（PVDF）的亲水性改性滤膜成本较高，在大规模生产中需要根据实际情况进行选择。

2.3.2.2.2更换成本：包括更换滤材的人工成本、停机时间成本等。如果一种过滤材质虽然初始成本较低，但需要频繁更换，那么综合成本可能并不低。因此，需要综合评估不同材质的更换频率和相关成本，以选择最经济有效的过滤材质。

滴眼剂包装应符合滴眼液制剂通则的要求做到无菌，能进行可见异物项目的灯检，在使用时候保证不易破裂，同时外包装满足遮光密封贮存。眼用制剂（含有抑菌剂）在启用后最多可使用4周。

2.4实验室研究

2.4.1杂质研究

进行原料药与参比制剂杂质谱对比研究，初步判断原料药的质量情况（工艺杂质及降解杂质剖析）并进行原料药来源筛查。

2.4.2原料药研究

要结合不同温度的pH下的溶解度和溶解速度（根据原料药溶解性确定）。 吸湿性曲线考察。稳定性研究：若原料药贮存条件为低温，以有关物质及水分为指标考察恢复至室温贮存时限等。

2.4.3辅料组成及用量

2.4.3.1要参考参比制剂说明书、原研专利、公开审评报告等披露的处方信息，结合参比制剂辅料用量剖析结果拟定自制品处方。

2.4.3.2在原辅料来源方面，尽量原则上选用已有登记号且同意授权的原辅包，如未登记，需确认物料供应商登记和授权情况。

2.4.3.3如有缓冲剂，需对自制品的缓冲能力进行测试，不低于参比制剂。

2.4.3.4多剂量滴眼液结合临床使用情况需要加适当抑菌剂，抑菌剂的种类参考参比制剂或者尽量选用安全风险小的抑菌剂，同时要在质量标准中规定标明抑菌剂种类和有效期内标示含量的范围。抑菌剂用量参照参比制剂用量加入，并在此基础上设计低抑菌剂浓度梯度处方（可参照质量标准拟定的抑菌剂含量下限），对抑菌效力进行考察，确保稳定性期间的抑菌剂含量具有足够的抑菌效力。

2.4.4原辅料相容性研究

基于相容性风险评估至少应该包括以下实验设计，并进行高温和光照等条件样品放置。从物理相容性方面考察外观、黏度、PH值变化、从化学方面考察含量 有关物质以及抑菌剂含量以及效能等方面的考察，确定滴眼液中药物活性成分与各种辅料之间以及包材是否存在相互作用，保证滴眼液在储存和使用过程中的稳定性、有效性和安全性，为优化制剂处方提供依据。

2.4.5配制工艺研究

根据原料药性质进行以下：初始注射用水加入量的确定、配液温度范围、是否充氮（对氧敏感的单剂量滴眼液）、加料顺序、避光、pH值调节范围、中间体药液稳定性。原辅料若存在结块现象，影响溶解过程，可考虑增加粉碎过筛工艺，并考察粒径对溶解时间的影响并做相应研究，粒径范围写入工艺规程。

2.4.6过滤工序对滤芯的选择

2.4.6.1可消毒性：过滤材质需要能够耐受消毒处理，如高温高压蒸汽灭菌、化学消毒剂浸泡或辐射灭菌等，以确保在使用前达到无菌状态。例如，不锈钢材质的过滤器可以通过高温高压蒸汽灭菌，而一些塑料材质的滤器可能更适合采用辐射灭菌。

2.4.6.2操作压力：不同的过滤材质在承受压力方面有所不同。滴眼液过滤通常需要在一定的压力下进行，以提高过滤效率，但过高的压力可能会导致材质损坏或变形。因此，要根据生产工艺中的压力要求选择合适的材质，如陶瓷过滤材料能承受较高的压力，适合在需要较大过滤压力的场合使用。

2.4.6.3使用寿命：考虑到生产效率和成本，过滤材质应具有一定的使用寿命，能够在一定时间内保持稳定的过滤性能。例如，一些质量较好的微滤膜，在正确使用和维护的情况下，可以连续使用较长时间，减少了频繁更换滤材带来的成本增加和操作麻烦。

2.4.7灌装装量范围确定

药液的黏度及参比制剂装量范围，确定自制品灌装范围（结合厂家实际生产设备情况）。

2.4.8包材选择

尽量选择与参比制剂包材材质一致的包材，材质为塑料瓶+塑料盖，塑料是半透性材料，主要考虑透过氧气、二氧化碳、水蒸气等，需关注失水率，同时考察不同来源包材对制剂质量的影响。

2.4.9灭菌工艺考察

2.4.9.1制剂灭菌

因为滴眼剂大多因为包材的限制（聚乙烯材质），无法采用终端灭菌工艺，而这一点也是可以被认可的。滴眼液的除菌方式一般采用除菌过滤。

2.4.9.2包材灭菌

抛开吹灌封三合一技术，用于多剂量滴眼剂包装的旋盖滴眼剂瓶需要单独进行灭菌的。一般采用一定浓度的环氧乙烷气体对包材进行灭菌。这个依据见欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中容器的灭菌选择决策树。滴眼剂瓶既不能耐受热力灭菌也不能耐受电离辐射灭菌，因此选择了气体灭菌的方式。包材灭菌后尚需放置数天，以使环氧乙烷含量降低到可接受的水平。包材灭菌的全过程应进行相应的验证。

2.4.10小试放大及稳定性考察

待小试样品获得至少1个月的加速条件稳定性和影响因素样品检验结果，且质量变化与参比制剂变化趋势一致（包括抑菌剂和稳定剂含量变化），可开展小试放大，重点关注放大效应。

2.4.10.1初步稳定性考察及确定：包括影响因素试验（包括低温、冻融）、加速、中间、长期（具体根据品种特性确定放样条件）、开瓶稳定性（多剂量包装）。

2.4.10.2生产组件相容性及吸附性初步研究： 硅胶管、垫片、不锈钢等生产组件与溶液进行充分接触，并设计不同时间点取样，确认药液与生产组件的相容性。

2.4.10.3分析方法初步验证完成：进行方法确认，时间允许可进行初步方法学验证，如关键耐用性及专属性试验，确定质量标准和分析方法SOP。

2.4.11小试处方工艺及质量标准的确定

根据各国药典质量研究方法的对比以及小试处方工艺的研究结果，制定最终的标准（原辅料，包材，中间产品，成品），分析方法（中间产品，成品），处方（处方种类，数量，物料来源）及工艺（详细的制剂制备工艺）及各个步骤关键工艺参数，完成工艺规程和质量标准备案。

3中试放大

3.1中试场地及设备确认

确定场地及检测设备无问题，同时与生产场地确认其设备验证及无菌验证是否均完成验证，且是否在有效期内。

3.2工艺参数的优化

包括包材的清洗灭菌、配液参数、过滤参数及排液量、灌装稳定性及针头排液量、中间体存放时限等，关注放大效应。

3.3样品全检

除关键理化性质外，重点关注无菌。

4相容性研究

待小试处方确定或中试完成后，启动滤芯相容性验证（可提取物、浸出物分析、化学兼容性、细菌挑战试验、润湿完整性验证）、包材相容性方法学研究、容器密封性方法学研究（获得中试样品后）、生产组件相容性方法学验证可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则 （ 试行 ）》[3]、 《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则 （ 试行 ）》[4] 等相关技术指导原则开展研究以及抑菌效力验证。

5 工艺验证

滴眼剂为无菌制剂，根据《药品生产质量管理规范》对滴眼剂作为无菌药品的生产质量管理要求。由于目前滴眼剂瓶材质问题（高温易变形），这样对生产过程的要求就更高。

5.1验证前完成内容，根据原料药性质进行以下研究设计：

5.1.1技术转移前获得厂家全部设备验证及无菌验证（包括培养基模拟灌装验证）报告，并保证报告在有效期内。

5.1.2多剂量滴眼液，需要进行抑菌效力验证报告。

5.1.3投产前物料到位后，提供物料清单，完成确认。 要获得验证批物料检测报告，完成复核。

5.2工艺验证重点关注内容

根据原料药性质要重点关注：关键参数的验证及中间体存放时限验证、除菌过滤系统验证、包材及容器具存放时限验证（若需和工艺验证同步完成）、样品全检及正式稳定性研究。

5.3正式相容性研究

待获得工艺验证合格样品后，可进行包材相容性及生产组件相容性、容器密封完整性批样品检验，及安全性评估试验（包括眼部刺激、过敏试验等）。

6 等效性研究

对于真溶液型滴眼剂，因不存在药物的溶出和释放过程，美国、欧盟、中国和日本的要求均基本一致，一般要求为：

6.1当仿制制剂与参比制剂的浓度规格一致、辅料种类和辅料用量一致（用量一致是指仿制制剂与参比制剂的辅料用量差异在±5%范围内）、物理和化学特性对比结果符合要求时，即可豁免体内生物等效性试验。

6.2如果仿制制剂与参比制剂辅料种类不一致或辅料用量与参比制剂差异大于5%）对比数据不一致，则需进行适当的体内生物等效性试验。

三 结语

滴眼液实现精准给药，将药物准确地递送到眼部特定的组织和细胞，减少药物在全身的分布，降低全身不良反应的发生风险，局部给药宜首选易于使用且患 者依从性好的剂型，如具有生理相容 pH 值和渗透 压的滴眼剂 [5]。滴眼液的设计开发为新型眼部药物的研发提供了重要的平台。通过不断改进滴眼液的配方和制备工艺，可以提高药物的稳定性、生物利用度和疗效，为开发更多有效的眼部治疗药物创造条件。同时，滴眼液的研发也促进了药物传递技术的创新，如纳米技术、脂质体技术等在滴眼液中的应用，为眼部疾病的治疗带来了新的突破。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心．国家药监局药审中心 关于发布《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指 导原则》的通告 ]（2023-02-06）

[2] 国家药品监督管理局药品审评中心．国家药监局药审中心 关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指 导原则 （ 试行 ）》的通告 （2020-12-30）

[3]国家药品监督管理局药品审评中心．化学药品注射剂与 塑料包装材料相容性研究技术指导原则  （2012- 09-07）

[4]国家药品监督管理局药品审评中心．化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则 （ 试行 ） （2018-04-26）

[5] 易婷， 赵雁， 陶涛．混悬型滴眼剂的研究进展 [J]. 中国医药工业杂志 ， 2020， 51（6）： 679-686 .