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基于循环肿瘤DNA检测PIK3CA突变对HER2阳性晚期乳腺癌患者疗效的预测价值研究

过晓强 华玉明
  
建筑仓库媒体号
2023年16期
江南大学附属医院普外科 江苏省无锡市 214000

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摘要:目的:探讨循环肿瘤DNA(ctDNA)检测PIK3CA突变对HER2阳性晚期乳腺癌患者疗效的预测价值。方法:回顾性分析HER2阳性晚期乳腺癌患者的27例外周血样本的ctDNA检测结果,评估PIK3CA突变状态,采用Kaplan-Meier生存分析方法分析PIK3CA基因突变状态和后一线治疗无进展生存期(PFS)的相关性,通过Cox回归多因素分析PIK3CA突变状态对于PFS的影响。结果: PIK3CA突变与HER2阳性晚期乳腺癌后一线抗HER2治疗更短的PFS显著相关,且PIK3CA突变状态是PFS的独立影响因素(HR=3.33;95%CI(1.30-8.54);P=0.012)。结论:ctDNA分析PIK3CA突变状况可用于预测抗HER2治疗的疗效,并提供潜在的治疗靶点。

关键词:循环肿瘤DNA ; PIK3CA ; HER2阳性;晚期乳腺癌

众所周知,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,而HER2阳性型乳腺癌约占所有乳腺癌的25%。既往,HER2阳性乳腺癌患者的预后较差,曲妥珠单抗的问世显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。随着新型抗HER2药物的问世,HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了进一步改善。然而,临床中仍有一部分HER2阳性型乳腺癌病人会出现肿瘤复发及转移。

为了提供更个性化的抗癌治疗,迫切需要识别对癌症治疗和耐药性重要的基因组改变。 基于肿瘤活检样本的二代测序技术仍是检测基因突变谱的主流方式。但是随着肿瘤的多线治疗,肿瘤的基因突变图谱也在发生变化,而进行多次组织活检这类有创检查给患者带来较大的痛苦及身体负担,尤其是肿瘤晚期病人。因此,基于血液样本的液体活检检测循环肿瘤DNA (ctDNA)是一种更具吸引力的替代方法。这种无创检查可以通过简单、安全的方式跟踪基因组动态变化,提供肿瘤的异质性图谱。

编码PI3K α催化亚基(PIK3CA)的基因的体细胞激活突变存在于大约30%的HER2阳性乳腺癌中,并驱动对多种HER2靶向药物的治疗耐药。然而,很少有研究探索通过ctDNA检测PIK3CA基因突变对HER2靶向药物的治疗疗效影响。在本研究中,我们通过血液样本对晚期HER2阳性乳腺癌患者进行ctDNA分析,探讨PIK3CA基因突变对HER2阳性晚期乳腺癌患者疗效的预测价值。

一、方法

1.病人

本研究回顾性分析2020年1月至2022年12月在江南大学附属医院治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的27例外周血样本的ctDNA检测结果。主要纳入标准:1. 女性,年龄>18岁,且病理学诊断为浸润性乳腺癌;2. HER2 阳性;3.至少有一个可评估的肿瘤病灶;4. 既往接受过抗 HER2治疗或者将要接受抗HER2治疗;5. ECOG 评分为 0-2 分。主要排除标准:1.男性患者;2.存在认知障碍,无法有效随访;3.同时伴有其他严重系统性疾病或难以控制的感染。

2.样本测序和基因组分析

本研究将血浆样本委托先声诊断公司进行ctDNA的测序,流程包括样本质控(DNA提取总量≥10ng,血库总量≥300ng,平均测序深度≥25000 X,Q30⽐率≥80%)、文库构建、DNA测序和数据分析,检测平台Illumina(NextSeq 550DX/NovaSeq 6000),参考基因组:GRCh37/hg19。本研究主要分析PIK3CA的突变状态。

3.统计学分析

我们采用Kaplan-Meier生存分析方法研究患者的无进展生存期(PFS),使用GraphPad Prism 5绘制生存曲线,并使用log-rank检验进行比较。通过Fisher’精确概率法分析PIK3CA突变状态与临床资料的关系。通过Cox回归分析PIK3CA突变状态对于PFS的影响。所有统计分析均采用SPSS 20.0软件进行。

二、结果

1.入组患者的临床特征。

27例患者的血液标本采集前的临床病理资料见图1。 27例样本中,有3例患者在治疗中采集了 2 次血样,均在疾病进展后再次采样。有10例样本为PIK3CA突变型 ,其余17例样本为PIK3CA野生型。另外,3例两次采样的患者第一次采样均未出现PIK3CA突变,而疾病进展后再次采样均出现PIK3CA突变,表明多线治疗耐药可能会增加PIK3CA突变风险,或者说PIK3CA突变可能导致乳腺癌治疗耐药的发生。本研究统计发现,PIK3CA突变与否在患者绝经状态、激素受体状态、是否内脏转移、转移器官数及既往治疗线数等方面无明显统计学差异。

2.CtDNA 中PIK3CA基因突变状态和HER2阳性晚期乳腺癌患者后一线治疗PFS 的相关性分析。

本研究中,10例血清样本存在PIK3CA基因的突变,突变率为37.04%。Kaplan-Meier 生存分析结果显示PIK3CA突变与HER2阳性晚期乳腺癌后一线抗HER2治疗更短的PFS显著相关。其中,PIK3CA野生型患者中位PFS为10.0 个月,而突变型患者中位PFS仅为4.5个月,(P=0.04,HR 2.83,95%CI 1.05-7.64)(图 1)。

3.CtDNA PIK3CA突变与HER2阳性晚期乳腺癌疗效预测的Cox回归分析。

为了排除其他相关因素对HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS的影响,我们进一步进行了多因素Cox回归分析。我们将Cox回归单因素分析中P<0.15的变量纳入多因素回归分析。PFS影响因素的单因素分析提示既往治疗线数(HR=3.40;95%CI(1.45-7.96);P=0.005) 、转移器官数(HR=2.49;95%CI(1.10-5.67);P=0.03)及与PIK3CA突变状态(HR=2.30;95%CI(0.98-5.38);P=0.05)与PFS显著相关(表2.1)。Cox回归多因素分析模型最终纳入了如下4个因素:转移器官数、HR状态、既往治疗线数和PIK3CA突变状态。结果显示PIK3CA突变状态仍然是PFS的独立影响因素(HR=3.33;95%CI(1.30-8.54);P=0.012)(表2.2)。

三、讨论

HER2阳性乳腺癌既往是一种预后较差的乳腺癌类型,而抗HER2靶向药物的问世大大改善了这类患者的预后,但仍有相当一部分患者会出现复发转移。肿瘤的遗传异质性是抗HER2治疗的重要耐药机制。随着时间的推移,乳腺癌的基因特征可能会出现变化。因此,动态监测肿瘤基因突变图谱能够为临床治疗决策的调整及预后的判断提供依据。CtDNA是由肿瘤细胞和循环肿瘤细胞等凋亡、坏死后释放入血的游离DNA片段组成,可以作为基于血液样本的液体活检方式。CtDNA检测可以实时、动态、无创的反应肿瘤负荷,监测肿瘤的基因突变情况。其能提前预测病情变化,在药物疗效预测、复发转移风险评估及预后判断等方面能发挥重要的作用,并为乳腺癌患者的个体化治疗提供重要依据。

PIK3CA是乳腺癌中突变比率较高的基因之一。PI3K通路的异常活化是HER2阳性乳腺癌的一个重要的致癌驱动因素,也是抗HER2治疗主要的耐药机制之一[1]。一项研究表明,具有活化PIK3CA突变的HER2阳性乳腺癌患者在姑息性抗HER2靶向治疗下具有较低的病理完全缓解率和较短的无病生存期[2]。血浆ctDNA中的PIK3CA突变也可以预测各种类型的晚期癌症的生存和治疗结果[3]。本研究中,我们主要探索ctDNA中PIK3CA基因突变对HER2阳性复发转移性乳腺癌患者抗HER2治疗疗效的预测价值。本研究纳入的患者均为晚期乳腺癌患者,所有患者的血浆样本中均检测到ctDNA。在我们的研究中,ctDNA中PIK3CA突变的患者表现出较低的治疗反应及较短的PFS。并且,多因素COX回归分析显示,排除其他相关因素,PIK3CA突变状态仍然是PFS的独立影响因素(HR=3.33;95%CI(1.30-8.54);P=0.012)。然而,PIK3CA致病性突变也可以作为患者潜在的治疗靶点。目前,许多使用PIK3CA抑制剂联合抗HER2治疗的临床试验正在进行中,这些研究有望揭示PIK3CA抑制剂在HER2阳性乳腺癌中的作用。

总之,ctDNA检测PIK3CA突变与HER2+晚期乳腺癌患者更差的PFS相关。ctDNA分析PIK3CA突变状况可用于预测抗HER2治疗的疗效。并且,它还可以为这些患者提供潜在的治疗靶点。

参考文献:

[1]RASTI AR, GUIMARAES-YOUNG A, DATKO F, BORGES VF, AISNER DL et al. PIK3CA Mutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. JCO Precis Oncol 2022; 6: e2100370. DOI: 10.1200/po.21.00370.

[2]KIM JW, LIM AR, YOU JY, LEE JH, SONG SE et al. PIK3CA Mutation is Associated with Poor Response to HER2-Targeted Therapy in Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat 2023; 55: 531-541. DOI: 10.4143/crt.2022.221.

[3]DUMBRAVA EE, CALL SG, HUANG HJ, STUCKETT AL, MADWANI K et al. PIK3CA mutations in plasma circulating tumor DNA predict survival and treatment outcomes in patients with advanced cancers. ESMO Open 2021; 6: 100230. DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100230.

基金名称:无锡市卫健委青年项目,项目编号Q202023

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