摘要：海曲泊帕乙醇胺作为第二代的血小板生成素受体激动剂，通过与TPO受体结合并激活受体，刺激巨核细胞生长来促进血小板生成。是我国第一个自主研发的口服小分子非合成肽TPO-RA。目前海曲泊帕乙醇胺临床上用于治疗ITP、再生障碍性贫血、使用化疗药物后所致的血小板减少，具有较高的安全性及较好的升血小板效果。但在不同的疾病中，海曲泊帕的剂量、疗效均有所不同，均需要通过监测血小板的数值来调整药物剂量。海曲泊帕不同于艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等其他药物，其不良反应较少，关于使用海曲泊帕长期效果、不良反应、生血小板的最佳剂量等方面，仍应该进一步研究。

关键词：海曲泊帕；特发性血小板减少；再生障碍性贫血；化疗诱导的血小板减少症

海曲泊帕乙醇胺（Herombopag）是我国首个自主研发的口服小分子非合成肽的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）[1]，于2021年6月首次在中国批准用于特发性血小板减少性紫癜（ITP）的二线治疗和重度再生障碍性贫血（SAA），该药物现在正在进行III期开发，用于治疗化疗引起的血小板减少症（CIT）。海曲泊帕是第二代的TPO-RA，主要通过与TPO受体结合并激活受体，刺激巨核细胞生长，从而促进血小板的产生。本文就海曲泊帕在血小板减少性疾病中的治疗做出总结。

1、海曲泊帕的作用机制

海曲泊帕的作用机制与艾曲泊帕类似，由艾曲波帕的结构修饰产生，以增强效力并降低毒性。海曲泊帕在人类祖细胞上结合TPO受体（TPO-R）的跨膜结构域，诱导巨核的产生，也能够刺激巨核祖细胞的增殖和分化，并通过TPOR信号的传导，进而刺激原血小板的产生[1]。海曲泊帕与跨膜结构域的结合与天然血小板生成素的作用相互补，后者是与TPO-R的细胞外结构域结合[2.3]。海曲泊帕通过刺激人TPO-R转录的小鼠32D （32DMPL）细胞内血小板生成素信号通路（包括STAT3、STAT5、ERK1/2和AKT），从而以浓度依赖的方式诱导这些细胞增殖[1.2]。海曲泊帕促进32D-MPL细胞STAT3、STAT5、AKT和ERK1/2的磷酸化。当海曲泊帕与重组人血小板生成素联用时，可表现出累加激动作用[2.4]。

2、在ITP中的应用

特发性血小板减少性紫癜（ITP）是以血小板减少、骨髓巨核细胞数量正常或增加，包括外源性或继发性因素为特征的一种不明原因的获得性出血性疾病。海曲泊帕的起始剂量为2.5mg，1次/日，最高剂量为7.5mg/天，如使用4周仍无效应停止使用[5]。海曲泊帕对18岁以下患者的疗效尚未确定[6]。海曲泊帕应空腹口服，且口服药物后至少2h后才可进食，且禁止与奶制品或含多价阳离子等矿物质补充剂同服。海曲泊帕与艾曲泊帕的作用机制相似，但是海曲泊帕的作用效力高于艾曲泊帕[5.6]。临床前研究表明，海曲泊帕可以显著激活小鼠TPO受体cMpl，其效力是艾曲波帕的2-3倍[4.6]。海曲泊帕对血小板生成有很好的促进作用，也能有效刺激骨髓祖细胞的分化成熟。海曲泊帕是一种新型的活性小分子TPO-R激动剂。与艾曲波帕相比，目前正在中国进行3期临床试验的海曲波帕更能有效刺激TPO-R依赖性信号转导，促进细胞活力和分化，并阻止TPO-R阳性细胞凋亡[5]。海曲泊帕的安全性是可控的。在治疗期间，大多数患者只需要调整剂量一到两次[6]。有研究表明，患者临床出血症状口服海曲泊帕后有所改善。出血发生率随着海曲波帕治疗后血小板计数的增加而降低[6]。口服海曲泊帕8h后，体内浓度达最大。海曲波帕排泄的主要途径是在空腹情况下通过粪便（62.5%）。粪便中排泄的未改变的海曲泊帕占剂量的17.2%[4]。目前海曲泊帕在ITP中的应用，观察到了肝毒性，患者在使用海曲泊帕的过程中，肝酶会升高，但所有患者升高的丙氨酸氨基转移酶经过适当的肝脏保护治疗后，均恢复正常，且并没有导致患者出现剂量减少、治疗中断或停药的情况。血栓栓塞的发生是艾曲泊帕的不良反应，目前研究中，并未发现海曲泊帕会导致血栓栓塞事件的发生[6]。通过对艾曲波帕的啮齿动物的研究，可以看出导致白内障的副作用]。但是在海曲泊帕治疗ITP的III期实验研究中，339名患者中仅有一位患者在治疗期间患上白内障[8]，所以，仍需要更多、更长时间的研究，观察海曲泊帕治疗ITP时是否会导致白内障的发生。应该注意的是，艾曲波帕的推荐剂量根据不同种族的特征而变化。美国患者推荐的艾曲波帕初始剂量为50mg，日本患者为12.5mg，每日一次，中国患者为25mg，每日一次。因此，在将海曲泊帕的使用外推到世界其他地区的人群时，需要考虑起始剂量的不同[8.21]。

3、在重度再生障碍性贫血中的应用

重度再生障碍性贫血（SAA）是以骨髓发育不全和外周全血细胞减少为特征的血液系统疾病[9]。 大多数SAA病例被认为是由自身免疫反应引起的，是由自体淋巴细胞攻击造血干细胞和祖细胞所致的。SAA一般会因为严重贫血、出血和感染而危及生命。海曲泊帕的起始剂量为7.5mg，每日1次，在使用期间，建议每两周调整1次剂量，直到达到维持血小板应答的最低剂量，最高剂量不可超过每日15mg，应用此药24周后，如未发生血液应答，应停止使用。海曲泊帕具有良好的耐受性和可控的安全性。在SAA患者中使用TPO-R激动剂可引起肝毒性[9.10]研究表明，使用艾曲泊帕治疗的患者中有12%的患者发生转氨酶升高。使用海曲泊帕治疗的患者中有14.5%的患者转氨酶升高，但是在经过保肝药物的治疗后，转氨酶水平均恢复正常，且不会导致治疗剂量的减少、中断或者停药的情况出现[10]。尽管肝毒性没有任何症状，但仍建议在使用期间议监测肝肾功能。在SAA治疗中，未出现予药物相关的骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化。在IST效果一般的SAA患者中开展的临床试验中尚未发现血栓栓塞或血栓形成的事件。但是由于海曲泊帕最高剂量可达15mg每天，因此，SAA患者可能会根据药物的作用出现相关并发症，而血栓高危患者在出现临床症状后，则需慎用本药治疗。所以在使用海曲泊帕治疗期间，应该严格遵守剂量的调整，严密监测血小板，使血小板维持在一定范围内。克隆进化（定义为新发染色体异常或 MDS/急性髓系白血病）是 SAA 中使用 TPO-R 激动剂的理论问题[9.10.11]。已有文献报道，在艾曲波帕治疗SAA的研究中，治疗3-13个月后的发生率为18.6%[9]。但是有研究表明，在小鼠的实验中没有观察到海曲泊帕的致癌性，在SAA患者中发生克隆进化的基线概率为10%-15%[12]。目前，关于克隆进化和海曲泊帕的关联机制尚不明确。因此我们在进行海曲泊帕的研究时应密切监测SAA的克隆异常的情况。与艾曲波帕相关的另一个特别值得关注的不良事件是白内障，这在啮齿动物毒理学研究中观察到[9.13]。在海曲泊帕治疗SAA患者中暂未发现导致白内障的发生，但是在使用本药前应该进行白内障的检查，并且在停药后进行监测。一项前瞻性的研究表明，海曲泊帕联合环孢素治疗难治性SAA时可提高患者的完全缓解率[14]。

4、在化疗后血小板减少中的应用

血液学最常见的并发症之一是接受细胞毒性化疗的癌症患者，由于化疗诱导的血小板减少 （CIT）。CIT可降低化疗药物剂量、中断或延迟癌症治疗，并且会增加出血的风险，从而影响患者的总体生存期，提高医疗费用[15]。如果输注血小板仅会短暂的提升血小板，也会引起一些副作用，例如感染等[17]。很少有研究探索血小板生成素受体激动用于治疗CIT中，研究发实体瘤并不具有功能性TPO受体，因此使用TPO或者TPO-RA并不会刺激肿瘤的生长[18]。目前中国正在CIT患者中开展一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，为评估海曲波帕治疗化疗引起的恶性肿瘤患者血小板减少症的疗效和安全性。有研究表明，罗米斯汀可以显著减少癌症患者因血小板减少而导致的化疗延迟和剂量减少。在化疗诱导的血小板减少的小鼠模型中，罗米斯汀可有效加速血小板恢复并且最低程度的降低血小板减少，提示其可能在控制化疗毒性方面发挥作用[17]。海曲泊帕具有高药理效力和持久的血小板反应，可促进多谱系血液学反应的活性，同时降低出血风险和长期安全性[4.5.17]。研究表明，接受rhTPO联合海曲泊帕治疗的患者，没有减少或延迟化疗剂量的情况[17]。迄今为止，所有关于海曲泊帕的研究都证明了其在成人中的安全性。肿瘤患者的常见不良反应是血栓栓塞 （VTE）。在使用海曲泊帕治疗CIT的患者中，尚未有研究表明与使用血小板生成剂有关，所有发生VTE的患者都有VTE发生的高危癌症部位。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023）》因海曲泊帕有良好的疗效及安全性，已将其纳入CIT的治疗和预防的推荐药物[19]。研究表明，海曲泊帕治疗CIT具有良好的升血小板效果，且可提高患者的免疫功能，降低患者的出血风险，治疗的安全性好[20]。

小结

海曲泊帕作为第二代的血小板生成素受体激动剂，与TPO协同作用，促进血小板的生成，也有促进造血干细胞的增殖和多系造血，对免疫功能有一定调节作用。海曲泊帕是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的，恒瑞公司临床前期的研究结果显示，无论海曲泊帕是单次给药还是多次给药，海曲泊帕均能有效提高健康受试者的血小板计数，并且在临床前单次或多次给药的毒性研究中，海曲泊帕都表现出良好的安全性[21]。海曲泊帕在ITP、AA、CIT中升血小板的效果明显，仍需扩大样本量的实验研究支持。目前关于海曲泊帕治疗血小板减少的临床疗效及不良反应尚缺乏足量的文献支持。关于海曲泊帕的持续时间及停药时间尚在研究中。研究表明，海曲泊帕联合RhTPO还可以促进单倍体造血干细胞移植后血小板植入的疗效，且具有良好的耐受性和安全性[22]。

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作者简介：王晓茜 19960902 女 蒙古族 内蒙古自治区鄂尔多斯市  本科  内蒙古医科大学  住院医师 血液学