摘要：系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫病，异常T细胞反应在该病的自身免疫和器官损伤的发展中起着核心作用。为了激活、增殖和维持这种免疫反应，需要能量代谢的急剧上调。本文综述了糖酵解、谷氨酰胺解、线粒体功能障碍、氧化应激、铁代谢和脂质代谢在T细胞中的代谢通路与调控分子，描述了这些代谢途径的缺陷如何促进系统性红斑狼疮的促炎T细胞反应，为基于T细胞代谢为靶点的治疗策略提供新的线索。

关键词 T细胞代谢；系统性红斑狼疮；糖酵解；谷氨酰胺解；铁代谢

Abstract  Systemic lupus erythematosus （SLE） is a chronic autoimmune disease in which abnormal T cell responses play a central role in the development of autoimmunity and organ damage. The activation， proliferation， and maintenance of this immune response require a dramatic upregulation of energy metabolism. This article reviews the metabolic pathways and regulatory molecules involved in glycolysis， glutaminolysis， mitochondrial dysfunction， oxidative stress， iron metabolism， and lipid metabolism in T cells. It describes how defects in these pathways promote the pro-inflammatory T cell response in SLE， providing new insights for therapeutic strategies targeting T cell metabolism.

Keywords  T cell metabolism; SLE; glycolysis; glutaminolysis;

正文

一、引言

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus， SLE）是一种异质性的慢性自身免疫病，以自身抗体积聚和免疫紊乱为特征，可导致皮肤、关节、肾脏、脑、心脏等多个器官的炎症和组织损伤，[1][2][3]已对全球数百万人造成影响。[4][5]然而，该疾病的发病机制尚未明确，人们认为它涉及遗传因素和环境因素（如紫外线辐射和微生物感染）的共同作用。[1][7]此外，鉴于该疾病具有明显的女性优势（9：1），性激素对自身免疫反应的潜在影响有待进一步评估。[8]尽管在临床SLE的治疗方面最近取得了一些进展，但治疗选择仍然有限，而且往往缺乏针对性。

T细胞在适应性免疫中发挥核心作用，其异常免疫反应的发生和维持也是SLE的重要致病机理。在SLE中，Th17细胞与Treg细胞之间的失衡已被证明是导致自身耐受性丧失的关键因素[6]，来自SLE患者的双阴性T细胞已被证实异常扩增并产生IL-17[7]，而CD8+细胞毒性T细胞在SLE Ⅰ型干扰素高表达的环境中也表现出抑制功能受损的现象。[9]此外，在SLE患者体内还发现存在Tfh的扩增现象，其数量与疾病的活动性呈正相关。[3]

T细胞的增殖分化与特定的代谢途径密切相关，静息T细胞接受TCR刺激后发生代谢重编程，上调糖酵解并改变脂肪酸、谷氨酰胺等不同的代谢途径以适应重编程后不同T细胞亚群的代谢需要[3]，这些改变也是系统性红斑狼疮发病的主要驱动因素。[10]因此，阐明T细胞代谢与免疫反应的相互作用可以为诱导疾病产生的机制提供更多的线索，也为系统性红斑狼疮的治疗提供更多的靶点。本文章综述了SLE中包括糖酵解、谷氨酰胺解、氧化应激以及新兴的铁代谢等多种代谢途径的异常及其效应，并讨论目前以T细胞代谢为靶点治疗SLE的治疗策略与前景。

二、T细胞代谢

2.1糖酵解

在T细胞中产生三磷酸腺苷（ATP）对于T细胞的生存、激活、分化和效应功能至关重要。在静止状态下，静息CD4+和CD8+ T细胞都通过利用氧化磷酸化（OXPHOS）来满足其低代谢需求。[3]一旦被激活后，静息T细胞迅速将代谢转变为有氧糖酵解，消耗大量葡萄糖。[12]虽然能量产生效率不如TCA循环偶联到OXPHOS，参与戊糖磷酸途径（PPP）产生核苷酸、氨基酸、脂质和NADPH，细胞增殖和免疫介质的产生提供原料和能量。[17]在CD4+细胞亚群中，Th17主要由糖酵解提供动力，磷酸戊糖途径也很活跃；[6][18]而糖酵解缺陷有利于Treg细胞的发育。[6]此外，也有研究表明活化CD8 + T细胞具有更高的糖酵解通量，并且在葡萄糖匮乏的环境中表现出更大的代谢灵活性。[12]

TCR与共刺激分子（例如CD28）来增加PI3K-Akt信号，促进GLUT1的表达和向膜转运从而增加葡萄糖的摄取，[13][14]并通过缺氧诱导因子（HIF）-α和Myc上调关键下游酶[3]。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物（mTORC1）则协同调控HIF-α的活性且诱导丙酮酸脱氢酶1诱导糖酵解。[13]有趣的是，去除GLUT1选择性地限制了CD4 +而不是CD8 + T细胞的激活和效应功能，这表明其他葡萄糖转运体在CD8 + T细胞的代谢重编程中可能起作用。[15]最近的一项研究发现GLUT3、GLUT4、GLUT6在人CD4 + T细胞中表现出激活依赖性的mRNA上调，与推测相一致。[14]同时，CD28在丝裂原活化蛋白激酶通路中还可以通过招募相应激酶（如淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck））来增强细胞外信号调节激酶（EBK）的激活，减少氧化磷酸化并促进糖酵解。细胞内糖酵解活性将支持ERK/MAPK信号传导，增加细胞增殖、分化和防止细胞凋亡。[20]然而，相比mTORC1，关于mTORC2的研究较少。最新研究表明，mTORC2对于Tfh分化至关重要。CD3和ICOS的连接激活mTORC2，进而促进Tfh细胞的葡萄糖代谢。

据报道，SLE中T细胞的代谢特征，如糖酵解和高度激活的mTOR，都有利于Th17、Tfh的分化和Treg细胞增殖的抑制，这是SLE患者Th17/Treg细胞失衡的基础。Th17的比例增多与Treg细胞减少和功能障碍都与SLE疾病活动性正相关。[6]向狼疮小鼠注射Treg细胞可控制炎症反应，减轻病理损害。[21]用半乳糖代葡萄糖或用2-DG（己糖激酶的抑制剂）治疗能够达到同样的效果。[16]有研究发现小鼠T细胞中GLUT1的过度表达导致老年小鼠狼疮样疾病的发展以及效应T细胞和Tfh细胞的选择性积累。[3]最近，SLE患者的效应记忆CD4+ T细胞中发现GLUT1过表达[22]。升高的GLUT1表达可以通过抑制T细胞限制性丝氨酸/苏氨酸激酶（TSSK）、钙/钙调素依赖性蛋白激酶IV （CaMK4）来逆转。CaMK4在SLE T细胞中过表达[22]，激活AKT/mTOR通路，也通过结合和增强丙酮酸激酶M2（糖酵解的最终限速酶）的活性来促进糖酵解，是SLE中与Th17相关的自身免疫的基础。[23]

2.2谷氨酰胺解

谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，是除葡萄糖外另一种重要的代谢燃料。谷氨酰胺解在T细胞增殖时能量产生中起着至关重要的作用。谷氨酰胺通过丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸偏好转运蛋白2 （ASCT2）进入细胞，转化为谷氨酸，谷氨酸进一步转化为α-酮戊二酸，这是TCA循环的中间产物。或者，谷氨酸可以转化为鸟氨酸，最终转化为多胺，这是（T细胞）增殖过程中生物合成所必需的。与葡萄糖一样，当T细胞被抗CD3/CD28抗体或多克隆有丝分裂原时，谷氨酰胺摄取量增加，谷氨酰胺酶活性相应增加。[13]谷氨酰胺水解是mTORC激活[24]和谷胱甘肽生成所必需的。谷氨酰胺代谢参与T细胞的分化和命运，Th17细胞比Th1、Th2和Treg细胞更依赖谷氨酰胺水解。[24]谷氨酰胺代谢产物2-羟基戊二酸可使Foxp3基因高甲基化，抑制Foxp3转录，从而促进Th17细胞的分化。

Myc是另一种公认的与T细胞新陈代谢和增殖有关的蛋白质。在T细胞激活过程中，Myc诱导糖酵解和谷氨酰胺分解，因为Myc是GLUT1、HK2、丙酮酸激酶（PK）和LDHA的转录因子。Myc也会通过抑制微小RNA 23a和23b增加谷氨酰胺转运体和线粒体谷氨酰胺酶的表达。同时，Myc诱导的谷氨酰胺内流是mTOR激活所必需的，因为mTOR的活性是通过CD98和细胞内L-谷氨酰胺水平来调节的，L-谷氨酰胺的外流诱导必需氨基酸的内流，最终导致mTORC1的激活，因此Myc和mTOR通路之间可能存在串扰。

实验证明，SLE患者CD4+T细胞中促进谷氨酰胺溶解和Th17生成的转录因子ICER的表达高于健康对照组[24]。谷氨酰胺酶1抑制改善了lpr小鼠（研究SLE所用的小鼠模型）的自身免疫病理，抑制了SLE患者的T细胞的Th17分化，但在健康小鼠中没有发现类似的现象[25]。谷氨酰胺类似物6-重氮-5-氧- l -去甲亮氨酸（DON）抑制谷氨酰胺解被发现可降低Tfh细胞的频率和dsDNA抗体的产生。[16]此外，抑制谷氨酰胺解也被证明会影响糖酵解途径，并导致来自患者和狼疮易感小鼠的样品中Th17分化的类似减少。[25]以谷氨酰胺代谢酶作为靶点抑制自身免疫似乎是可行的，可能与其他代谢途径抑制化合物结合使用。

2.3线粒体障碍与氧化应激

线粒体是双膜细胞器，通过二元裂变生成，以ATP的形式产生能量并调节细胞凋亡。每个线粒体包含一组环状基因组，编码线粒体氧化磷酸化所必需的RNA和蛋白质。[7]活性氧（ROS）是线粒体呼吸过程中由于氧的不完全还原而产生的一组自由基。在正常和严格控制的生理条件下，这些分子在CD4+ T细胞信号传导和稳态中发挥积极作用，如抗原特异性增殖、分化和细胞因子产生。适量的ROS还是Treg抑制功能维持的重要因素。[16]过量的线粒体活性氧（mtROS），可导致细胞损伤和线粒体依赖性凋亡。在氧化应激下，线粒体内膜上形成一个孔，阻止氧化磷酸化，将细胞色素C泄漏到细胞质中，并由于DNA断裂而诱导细胞凋亡，最终导致细胞死亡[16]，氧化应激和线粒体功能障碍是通常在T细胞介导的自身免疫性疾病中发现的常见病理。

SLE患者的T细胞功能障碍表现在线粒体跨膜电位升高，ROS生成增加，ATP合成减少。[6]电镜显示SLE患者分离的CD4+ T细胞线粒体广泛重构，并伴有超极化大线粒体的发展，但矛盾的是，ATP产生减少，细胞器外ROS明显渗漏。[3]线粒体含有Ca2+离子储存库，SLE T细胞中线粒体质量和膜电位的增加在受到刺激时可以增加胞内Ca2+通量，在雷帕霉素治疗的SLE中可以被调节的。SLE T细胞在CD3/CD28刺激后由于慢性线粒体超极化（MHP）而发生坏死，这一现象也可由ROS和ATP消耗增加引起。坏死碎片可诱导浆细胞样树突状细胞产生促炎干扰素反应。

线粒体蛋白基因VDAC1和SOD2表达增加与线粒体质量和氧化应激增加有关。其他与SLE线粒体功能障碍相关的基因有ESRRG（一种线粒体代谢调节因子）[3]和UCP2（参与ROS生成和ATP生成）。研究表明，在SLE T细胞中，氧化应激联合PP2A，促使表面糖蛋白CD3z链被破坏并被FcϵRIg链取代。TCR/CD3/ FcϵRIg复合物在效应T细胞中被上调，导致DNA甲基转移酶1活性降低。[3][7]同时，ROS还会触发mTOR的激活，mTOR是线粒体超极化和营养状态的传感器。[3]

2.4铁代谢

铁代谢对T细胞活化有重要意义，T细胞被激活后，铁的需求迅速而显著地增加。铁缺乏导致Th17细胞中RORγ-T和IL-17A表达降低，这凸显了铁在T细胞分化中的重要作用。转铁蛋白受体1 （TfR1， CD71）由TFRC编码，在铁转运到细胞中起重要作用。转铁蛋白与CD71结合，通过胞吞作用内化，调节细胞内铁水平。转铁蛋白受体被认为是分化为Th1的关键分子，而对诱导的调节性T细胞具有抑制作用。[4]已有研究表明，TFRC的错义突变可导致人类联合免疫缺陷。低血清铁条件也会阻碍初级CD8+ T细胞对疫苗的反应。铁代谢的调节也可能在T细胞亚群之间有所不同，因为Th1细胞被报道对铁缺乏高度敏感。[4]

系统性红斑狼疮患者的铁代谢以多种方式失调。在肾脏，近端小管中的铁通过积累铁催化的过氧化脂质造成损伤，铁积累与肾炎有关。据相关研究发现，SLE的T细胞CD71的转运改变导致胞内铁水平过量，从而损害线粒体生理、mTORC1信号传递。有趣的是，尽管CD71水平较高，但其编码基因TFRC的mRNA水平显著低于健康T细胞，表明存在转录后调控。Tfrc的翻译受到铁调控蛋白2（IRP2）蛋白的调控，IRP2在高铁状态下被降解，但在低铁状态下被稳定，结合到TFRC mRNA的铁响应元件（IREs）上并稳定转录本。其次，SLE T细胞表现出多个铁处理基因的大幅增加，包括Steap3、Slc11a1和Glrx。[4]此外，SLE患者血清中HFE浓度显著升高。HFE是铁稳态和CD71铁摄取的调节因子，可以与CD71结合并降低其对转铁蛋白结合铁的亲和力，但当与（β2-微球蛋白）结合时，也可能通过促进CD71向质膜的内体再循环来增强铁的摄取。

CD71阻断可逆转mTORC1的激活，调控SLE T细胞的活化、IL-2产生、线粒体ATP和代谢正常化。抗CD71抗体治疗预先建立自身免疫的SLE易感小鼠，疾病严重性明显降低（如肾炎症状缓解、门脉周围淋巴细胞和浆细胞在肝脏中的浸润性减少等）且机体产生更多的抗炎IL-10和Treg细胞数量增加。值得注意的是，虽然SLE患者经常发生贫血，但T细胞上CD71的表达与血红蛋白水平相关。[4]

2.5脂质代谢

脂质代谢包括脂肪酸的氧化、合成和胆固醇代谢等。脂肪酸氧化（FAO）是负责从脂肪酸中产生乙酰辅酶A，并进入TCA循环。静止T细胞、记忆性T细胞和Treg细胞主要使用FAO。[3][13]在培养细胞中添加脂肪酸会增加Treg细胞是数目，但不会影响效应T细胞的分化。[3]腺苷单磷酸活化蛋白激酶AMPK）是丝氨酸/苏氨酸激酶，是除mTORC外重要的代谢调节因子之一。AMPK抑制mTORC活性，反之亦然。AMPK增加肉毒碱棕榈酰转移酶I （CPT I）的表达，CPT I是FAO中的一种限速酶并促进FAO，而AMPK依赖的乙酰辅酶a羧化酶1 （ACC1）磷酸化抑制脂肪酸合成。

脂肪酸和胆固醇的生物合成亦是T细胞增殖和效应T细胞分化的必要条件，尤其是Th17细胞。脂肪酸合成是乙酰辅酶a转化为脂肪酸的细胞质过程。脂肪酸合成限速酶ACC1促进TCR刺激引起的代谢重编程，并增强Th1和Th17细胞分化。胆固醇由乙酰辅酶A通过羟甲基戊二酰辅酶A （HMG-CoA）合成。甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）也参与脂肪酸和胆固醇的生物合成，且与mTOR有串扰作用。[13]据报道，脂肪酸合成的关键酶ACC1在Th17细胞中的表达显著高于Tregs。胆固醇的摄取和合成也显著增加，导致胆固醇前体Desmosterol的积累，它作为一种强大的内源性RORγ激动剂并决定Th17的分化。[6]并且，对于Treg细胞来说，通过甲氧戊酸途径合成胆固醇对它们的功能十分重要。

脂筏是质膜的亚结构域，由胆固醇和鞘糖脂组成。SLE患者CD4+T细胞中脂筏的合成多于正常对照组，且脂筏的脂谱发生改变，抑制脂筏的合成可减轻狼疮小鼠的病理表现。鞘糖脂和胆固醇是脂筏的重要组成部分，SLE患者CD4+T细胞的合成水平也显著高于对照组。[6]T细胞、B细胞和肾脏中鞘糖脂的合成受转录因子Friend白血病整合1 （FLI1）的调控。在三种不同的狼疮易感小鼠中，由FLI1基因近端启动子内GA重复组成的多态性微卫星较短，微卫星的长度与启动子的活性呈负相关。FLI1在小鼠中的过度表达可导致进行性免疫性肾脏疾病和肾小管间质性肾炎和免疫复合物肾小球肾炎引起的肾功能衰竭。T细胞表面脂筏的形成在T细胞活化过程中很重要，SLE患者的T细胞自发地在表面膜上聚集脂筏，并促进CD3介导的细胞信号传导。[3]最近的研究表明治疗性地降低循环脂质水平已被证明可以改善自身免疫性疾病症状，并且在体外使用这些疗法直接修饰脂筏也被证明可以使SLE患者的T细胞信号正常化。[20]

四、结论与展望

尽管系统性红斑狼疮的发病机制仍不清楚，但T细胞中多种代谢途径异常是促使T细胞数量和功能改变导致发病的重要因素。在T细胞激活的过程中，多种细胞因子在各类代谢途径中共同调控代谢类型和强度的变化，造成累及全身的炎症和组织损伤，靶向T细胞代谢可能是未来治疗SLE的潜在治疗靶点。但目前的研究基本提留在单个代谢途径对T细胞免疫异常产生SLE症状的贡献，基于各种代谢途径的强关联性，SLE代谢途径分子的互作机制是一个可行的研究方向。现今已有新的药物CANA能够从多途径缓解SLE的发病症状。[17]我们还注意到，mTOR、Myc等通路在糖酵解、谷氨酰胺解和氧化应激等多个代谢占据重要地位，且在多个自身免疫病中均有出现。这就解释了为什么帕雷霉素、二甲双胍等运用于其他方面的药物在自身免疫疾病领域大放异彩，并成为较为热门的研究方向。此外，SLE发病还具有较大的性别差异（9：1）。目前已有文献报道女性的Treg细胞相比男性较少，且在雌二醇的环境中 FoxP3 表达也会降低，从而提高了女性对SLE的易感性，进一步阐明体内各类T细胞因性别导致的表达差异对理解SLE的机制能有更深一层的了解。

除了对应靶点药物的开发，CAR-Treg研究也进行的如火如荼。这一技术的原理是利用Treg细胞强大的免疫抑制活性，提出利用Treg细胞功能的治疗策略来恢复自身免疫性疾病的免疫耐受。带有针对自身抗原的工程CAR模块的CAR-Treg细胞对效应功能有较强的抑制作用。Car-Treg细胞通过靶向不同的自身免疫抗原在临床前模型中得到了广泛的研究，包括针对EAE的MOG，用于结肠炎的2，4，6-三硝基苯基（TNP）和CEA，用于RA的瓜氨酸波形蛋白（CV），用于T1D的胰岛素。用来表达人类白细胞抗原A*02CAR的CAR-Treg细胞已经被证明在临床前模型中可以诱导同种异体移植物特异性效应T细胞的免疫抑制并预防移植物抗宿主病（GVHD）。[1]

由于不同研究使用的动物模型的差异性，其展现出的SLE可能是不同的分型。同时，一些设计SLE患者的研究样本量较小，结论可能出现偏差。这些局限性为推进SLE的机制研究带来了一定的困难。

综上，本文综述了在系统性红斑狼疮中T细胞代谢的研究进展，为基于T细胞代谢作为靶点的药物研发与治疗策略提供了较为全面的视角。

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