摘要：目的：人用药品注册技术要求国际协调会2010 年发布ICH Q10 质量体系，为制药企业提供药品全生命周期的质量管理模型，然而，虽然该指南已经发表多年，但国内很少有对ICH Q10 应用情况的相关文献报道，以及对于其中质量管理体系核心要素的研究也少有。本文通过检索国外文献，发现国外已有多篇关于 ICH Q10 和相关核心要素的报道，总结这些文献核心内容，帮助国内制药企业理解 ICH Q10 的核心要素，为如何运用 ICH Q10 质量管理模型提供思路。

关键词：质量管理体系；知识管理；ICH Q10 ；质量风险管理

药品质量管理是确保药物安全 着医药行业的发展，质量管理体系在药品生 Q10质量体系为制药企业提供药 个阶段：药品研发、技术转移 素：艺性能和 命周期的各个阶段有效利 提供框架。然而，管理体系核报道，总结这些文献核心内 管理模型提供思路。

1 质量理念的历史变革

1.1 质量检验阶段

工业革命在 18 世纪中叶开始于欧洲，导致工厂诞生，工厂的效率迅速超过手工艺人和小作坊并使之在很大程度上退出历史舞台。亚当 斯密在《国富论》中首次讨论了手工作坊制和工厂制度的巨大差异。工厂制度的主要经济效应是低成本下的大规模生产。产品质量不再是各个工匠或手工艺人自己控制，出现了专业的检验员，标准化的必要性也日益呈现。

对于手工作坊制度的又一沉重打击来自泰勒的“科学管理制度”。将计划从执行中分离出来，检验活动与其他职能分离，出现了专职的检验员和独立的检验部门——开创了检验质量管理时代。

然而质量检验是仅限于产品的质量合格性检测，是事后的管理，对于已经产生的产品缺陷无法预知与补救。

1.2 统计质量控制

早在19 世纪30 年代，美国贝尔研究所工程师休哈特认识到使用统计方法对生产过程产生的数据加以分析，可以用来检查生产过程是否可控，如 行识别并移除[2]。这就是控制图的基础，控制图是一种统计工具，广泛用于评估过 否仅仅是偶然原因。休哈特是第一个提出终产品的质量和生产过程中的变异性是有因果关系的，即产品最终的质量依赖于生产过程控制。

戴明是美国农业部农业和人口普查局的统计学家，他继续推进休哈特的理论，成为了日本和美国质量运动的领导者。他对质量管理的理念主要总结为以下几点：重视变革，领导制度，消除劳动人员的恐惧，打破部门间的障碍，去掉数字目标和口号，需要继续教育，首次生产样品就应建立产品质量，并不断改进系统来消除大规模检验的需要。

休哈特、戴明、朱兰以及其他质量大师的观点深刻影响了工业界的质量发展，然而全面地采纳他们的理念

是逐步的。直到二次世界大战，需要一件一件的检查产品质量来确认符合要求，增加的大量样品使现有的质量

检测系统不堪重负，因此，引入了验收抽样， 使用统计概率论判断抽样代表性，自此才全面进入统计质量阶段。应用统计方法，对质量管理产生了重大影响，也推进了质量管理的发展，随后全面质量管理应运而生，因

此，统计质量控制和全面质量管理没有明确的分界线，正是因为运用统计学方法管理质量，才为全面质量管理

的到来做好了基础铺垫。

1.3 全面质量管理阶段

二次世界大战后，日本最早实施了朱兰、戴明等质量大师的观点。因此早在 19 世界 50 年代，质量控制的职能从仅能检验终产品扩大到质量保证，标志着这是从狭隘地关注产品到重视预防活动的文化变革。很快，这种模式进一步发展，不仅包括制造业，还包括所有组织过程和相关人员，从而产生了“全面质量”方法，在美国这种模式叫做“全面质量管理 （TQC）”。质量的演变涉及从关注产品到关注过程和系统的重大思维转变，这种转变的主要支柱是系统和知识理论，考虑所有员工的参与、心理学和运用理解可变性和过程监控的统计工具。

系统理论为如何看待过程提供了科学依据。系统是相互作用的元素综合体，这些元素协同工作以实现其目标。因此，一个过程也可以被认为是一个产生特定输出的、因素相互关联的系统。该系统的真正强大之处在于其组件组合在一起并相互连接以实现其目的的方式。系统思考者以整体方法看待质量绩效。他们关注整体，关注各部分之间的相互作用，而不是各部分本身。因此一组织必须识别它的组成，并管理他们之间的相互影响，因为后者对组织输出的成果特性负有很大责任。

将生产过程作为一个相互关联的系统，并将其细分为相互作用的子系统，这种整体性的观点对于将质量融入产品并实现“设计质量”至关重要。然而，系统方法仅在 2000 年代初通过 FDA“药品 cGMP 质量系统方法”监管框架和ICH Q10 指南“药品质量体系”在制药行业中得到采用。

21 世纪初，质量概念已从制造业扩展到医疗保健、教育和政府等领域。质量的方法进一步发展。这种演变的一个例子是六西格玛，这是摩托罗 能低的水平上最小化缺陷来改进其业务流程。六西格玛解决了进一步减少可变 率的需求。另一个例子是精益制造方法，其重点是消除制造过程中的所有浪费。 系统为基础，其特点还包括最佳自动化、“及时”的供应商交付纪律、快速转换时间、高水平的 量和持续改进。在精益系统中，产品是在顾客追求完美的拉动下生产的。

全面质量管理是为了能够在最经济的水平上并考虑到充分满足顾客要求的条件下，进行市场研究、设计、制造和售后服务，把企业内各部门的研究质量、维护质量和提高质量的活动构成一体的有效体系。当前运用全面质量管理理念，已经形成国际上权威的 ISO9000 族标准，这套标准体系被全世界各国应用，ISO9000 族标准是 ISO 耗时多年制定出来的全世界第一套关于质量管理的国际标准，它集中了各国质量管理专家和众多成功企业的经验，蕴含了质量管理的精华。

ISO9000 族标准包括标准和术语，7 项质量管理原则，以及一系列应用指南，强调以顾客为关注焦点，领导作用为管理的核心，过程方法和全员积极参与是基本方法，循证决策和关系管理基本，持续改进是体系成长的动力。

人用药品注册技术要求国际协调会 2010 年发布 ICH Q10 质量体系，为制药企业提供药品全生命周期的质量管理模型，该模型是基于国际化标准组织（ISO）的质量概念，包括了适用的药品生产质量管理规范（GMP），也是对 ICH Q8“药品研发”和 ICH Q9“质量风险管理”的补充。ICH Q10 质量体系将药品整个生命周期分为四个阶段：药品研发、技术转移、商业生产、产品终止，强调在产品四个阶段应该不同程度的应用药品质量体系 4 大要素：工艺性能和产品质量监测系统、纠正和预防措施（CAPA）系统、变更管理系统、管理回顾，同时在全生命周期的各个阶段有效利用知识管理和质量风险管理这 2 大工具，该指南为制药企业构建全生命周期的质量体系提供框架模型。是当前药品领域全面质量管理的重要参考指南。

2 ICH Q10 核心要素文献研究

以“药品质量管理体系”、“ICH Q10”、“工艺性能和产品质量监测系统”、“纠正和预防措施（CAPA）系统”、“变更管理系统”、“管理回顾”、“知识管理”、“质量风险管理”为关键字，检索国外文献，以下是各文献的研究内容概述。

2.1 质量管理体系（ICH Q10）

VanDuyse 等研究了实施 ICH Q10 指南对制药商质量管理体系的影响 [3]。数据来自圣加仑运营支出基准计划调查的制药商的问卷。在实施 ICH Q10 之前和之后，实施总体上存在统计学上的显著差异。此外，在五个赋能者类别中的四个类别中观察到统计学上的显著差异。特别是质量管理推动者类别显示平均得分下降，表明管理责任在 ICH Q10 质量管理体系运行中未得到有效描述或实施。这些结果表明，ICH Q10 的实施对制药商的质量管理体系有积极影响。

2.2 知识管理

Paige Kane，Martin Lipa 等人报道了一篇改善整个药品生命周期的知识管理的研究论文 [4]，文中提到知识管理的重点是在技术转移项目中加强知识转移。提出了与无效知识转移相关的典型挑战，并通过研究确定解决这些挑战所需的高级需求。从这些需求出发，论文提出了一个包含四个关键组成部分的知识管理方法框架：知识捕获、知识共享、知识应用和知识评估。每个部分都包含了具体的策略和工具，以适应生物制药行业的特点和需求。

伴随该框架的是由一系列知识管理实践 （ 工具、过程和行为 ） 组成的知识管理工具包，以促进技术转移过程中更有效的知识流动。然后说明了如何将这样的框架扩展到整个药品生命周期，支持将知识管理从 ICH Q10中的促成因素推进到ICH Q12 中的关键考虑因素（ 包括技术和法规）。

论文最终得出结论，通过系统的知 以 行业的竞争力。它不仅可以帮助组织更好地遵守ICH Q10 等国际指南和法规要求， 能力，最终推动整个行业的可持续发展。作者强调，为了实现这些目标，生物制药企 相关的技术和培训，以确保它们能够充分利用知识这一宝贵资源。

Evdokia Korakianiti， Dimitrios Rekkas 重点讨论统计思维和知识管理在制药设计与制造中的应用及其对质量的影响 [2]。统计思维为制药过程提供了一种量化的方式，使研究人员能够更好地理解变量之间的关系、评估风险和做出更加明智的决策。通过对数据的深入分析，研究人员可以优化制药过程，从而提高效率和药物的质量。此外，随着大数据和机器学习技术的发展，统计方法在制药领域的应用也日益增多，为药物研发带来了前所未有的机会。

知识管理则关注于如何在制药组织内部有效地捕获、存储和分享知识。这有助于确保药物设计和制造的一致性和连续性，避免重复工作和错误。随着数字化技术的不断进步，知识管理系统正在变得越来越先进，可以更好地支持制药团队的合作和创新。

然而，尽管统计思维和知识管理为制药设计与制造带来了许多优势，但也存在一些挑战。例如，如何确保数据的准确性和完整性、如何保护知识的安全以及如何确保跨部门之间的有效沟通。

2.3 纠正和预防措施

Arunagiri T， Kannaiah K 的多方面作用 [5]，强调其对检测、处理和预防质量问题的结构性 MS）系统的组成部分，作为个双环机制，即被动改变和 所概述的持续改进原则相一致，它强调了根本原因分析的重要 重复出现的问题。另外本文还介绍了 8D 方法作为纠正与预防 本文通过对纠正与预防措施过程及其实现进行深入的研究，旨在促进理 施药品质量体

2.4 质量风险管理

Marty Lipa 研究了质量管理风险（QRM）和知识管理（KM）的互依赖性 [6]，并指出自 2010 年 ICHQ10 发布以来，这两者一直被视为制药质量体系的共同推动者。然而，在实践中，这两个学科仍然保持着明显分离，探讨了风险、风险管理、知识和知识管理是如何相互依赖的。研究结果表明，将风险管理和知识管理相结合有着强有力的论据支持，其他行业在这样做时已经展示了其好处。进一步地，对生物制药行业法规指南的回顾显示，将风险管理和知识相结合具有清晰且持久的好处。一个关键的结论是，知识应用与风险成反比，因此，当有一个深思熟虑且有计划的知识管理方法存在时，通过风险管理实践可以实现较低的质量风险（最终是患者风险）。此外，该文也指出了知识管理在降低质量风险方面的关键作用。通过提供一个深思熟虑且有计划的知识管理方法，可以更好地评估和控制风险，从而实现更低的质量风险。这一发现强调了知识管理的重要性，并提示制药行业在实践中应更加重视知识管理的角色。

Kevin ODonnell 等则讨论了质量风险管 、知识管理和ICH Q9 的重要性[7]，在制药GMP 体系下，总结过去 15 年质量风险管理和知识管理应用的经 各项实例说明了制药企业采用质量风险管理的重要性以及其应用成果，另外还阐述了知识 成的关系： 知识既是定量风险评估（QRM）的输入要素，也是其输出结果。 知识与风险呈反比关系。 知识能够毫不费力且按需地流动起来，以辅助风险评估，而风险评估又会反过来产生新的知识。这个循环是持续且永无止境的；知识一直在不断发展，应当不断地加以应用，以指导定量风险评估活动。

在药品开发领域，质量风险管理是确保新产品成功开发的关键环节[8]。该领域的主要目标是通过系统化和科学化的方法，将质量因素融入到产品中，以减少新产品开发中的不确定性。为了实现这一目标，研究者提出了ICH Q8、Q9 和Q10 文件，这些文件强调了在制剂开发过程中应用系统和科学的方法。

在质量设计范式中，与患者相关的产品性能属性被预定义在目标产品概述（TPP）中。TPP 结合了先验知识和经验，有助于识别关键质量属性（CQA）。初步的风险评估能够识别这些 CQA 的潜在风险，为产品开发提供了动力。产品和过程设计的目标是获取关于这些风险的知识，制定策略来消除或减轻这些风险，并满足 TPP 中设定的目标。

通过更多地关注高风险事件，可以增加患者的保护水平。由于过程是科学驱动的，这增加了制造商的透明度和可靠性。同时，关注患者风险并采用灵活的开发方法，可以节省宝贵的资源，增加对质量的信心，并降低合规风险。

在分析 CQA 的风险时获得的知识允许构建有意义的设计空间。在设计空间的边界内，必须管理关键材料特性和过程参数的变化，以产生具有期望特性的产品。基于产品和过程理解建立的规格确保了如果进行测试，产品将满足规格要求。这样，产品就可以实时发布，因为规格只是确认质量，而不作为有效的过程控制手段。

总之，通过系统和科学的方法，将质量因素融入到产品中，对药品开发领域的新产品开发至关重要。这种方法不仅有助于识别和管理与患者相关的风险，还提高了制造商的透明度和可靠性，同时还节省了资源，并降低了合规风险。

3. 总结与展望

国内关于质量管理 质量管理核心要素的研究少有，国外文献有关 献报道较多，而“工艺性能和产品质量监测系 管理体系的核心要素，且研究各要素之间的 研究了质量风险管理在药品开发领域的 风险，体现了质量源于设计的理念。这 管理中去有很大益处。然而，对于不同的药品 重要的研究方向，各企业要考虑自身产品的特点，研究具体的应用方法和适宜

展望未来。药品质量管理领域仍有许多值得探索的方向。首先，随着技术的进步，智能化技术在药品质量管理中的应用也受到了广泛关注。例如，利用大数据、物联网技术进行生产过程的实时监控，提高生产效率和质量。其次，人工智能和机器学习技术在药品质量预测、风险评估等领域的应用已显露头角。此外对于新兴的药物，如基因治疗，如何建立针对性的质量管理策略也是一个重要的研究方向。

总之，药品质量管理是一个不断发展、创新的领域。随着技术的进步和国际合作的加强，未来的药品质量管理将更加智能化、标准化和全球化。

参考文献：

[1] 国际人用药品注册技术协调会.ICH Q10 - 药品质量管理体系，2008

https：//www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch.

[2]Evdokia Korakianiti & Dimitrios Rekkas. Statistical Thinking and Knowledge Management for QualityDriven Design and Manufacturing in Pharmaceuticals[J]. Pharm Res （2011） 28：1465–1479.

[3]SeanA， VanDuyse， Michael J. ICH Q10 Pharmaceutical Quality System Guidance： Understan

Its Impact on Pharmaceutical Quality[J]. AAPS JOURNAL.Author manuscript，2021，23（6）：1-22.

[4]Paige Kane， Martin Lipa. Advancing Knowledge Management （KM） as an ICH Q10 Enabler in the Biopharmaceutical Industry[M]. Dublin Institute of Technology， 2022.

[5]Arunagiri T， Kannaiah K P， Vasanthan M . Enhancing Pharmaceutical Product Quality With a Comprehensive Corrective and Preventive Actions （CAPA） Framework： From Reactive to Proactive. Cureus 16（9）： e69762. DOI 10.7759/cureus.69762.

[6]Marty Lipa.Managing Knowledge and Risk a Literature Review on the Interdependency of QRM and KM as ICH Q10 Enablers.Level 3： Vol. 15： Iss. 2， Article 3.

[7]Kevin ODonnell. QRM， Knowledge Management， and the Importance of ICH Q9（R1）.Pharmaceutica

TechnologyPharmaceutical Technology， July 2024 Volume 48 Issue 7 Pages： 20–31.

[8]Naseem Ahmad Charoo & Areeg Anwer Ali. Quality risk management in pharmaceutical development， Drug Development and Industrial Pharmacy， 39：7， 947-960.

1. 作者，研究生，单位：

2. 通讯作者，副教授，单位：